FGFR2
FGFR2（Fibroblast Growth Factor Receptor 2），全称为 成纤维细胞生长因子受体 2，是 FGFR 家族中功能最为复杂的成员之一。其基因表达受到精细的可变剪接调控，产生两种关键亚型：主要表达于上皮细胞的 FGFR2b 和表达于间充质细胞的 FGFR2c，这种特异性表达对于维持上皮-间质相互作用至关重要。在病理状态下，FGFR2 具有高度的组织特异性致癌机制：在 肝内胆管癌 中主要是基因融合，在 胃癌 中主要是 FGFR2b 过表达/扩增，而在 Apert综合征 等骨发育疾病中则是胚系突变。
分子机制：剪接决定命运
FGFR2 的配体结合特异性完全取决于其胞外 Ig-III 结构域的可变剪接。
1. FGFR2b (上皮型)： 包含外显子 8。特异性结合间充质来源的 FGF（如 FGF7, FGF10）。这是上皮细胞接收间质信号的关键。
2. FGFR2c (间充质型)： 包含外显子 9。特异性结合上皮来源的 FGF。
在肿瘤中，FGFR2b 的扩增或与 BICC1 等基因发生的融合，会导致配体非依赖性的二聚化或自分泌环路的形成，持续激活 RAS/MAPK 通路。
临床景观：胆管癌与胃癌
FGFR2 是肝内胆管癌（iCCA）最重要的治疗靶点，也是胃癌中潜在的重磅靶点。
| 癌种/疾病 | 变异形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肝内胆管癌 (iCCA) | 基因融合 (~10-15%) (如 FGFR2-BICC1/PPHLN1) |
年轻、女性、不吸烟患者中更常见。是 FGFR 抑制剂（佩米替尼、福巴替尼）的绝对适应症，疗效显著。 |
| 胃/胃食管结合部癌 | 基因扩增 (~5-10%) (多为 FGFR2b 亚型) |
与预后不良相关。由于多为 FGFR2b 过表达，单克隆抗体（Bemarituzumab）比小分子 TKI 更具潜力。 |
| 子宫内膜癌 | 激活性突变 (~10-12%) (S252W, N532K) |
常见于子宫内膜样腺癌。突变位点与颅缝早闭综合征的胚系突变位点高度重合（功能获得性）。 |
| Apert/Crouzon 综合征 | 胚系突变 (Germline) | 严重的常染色体显性遗传性骨骼发育疾病，表现为颅缝早闭、并指（趾）等畸形。 |
治疗策略：不可逆抑制剂与抗体
针对 FGFR2 的治疗策略已从非选择性 TKI 进化到共价结合的不可逆抑制剂和亚型特异性抗体。
- 可逆性 ATP 竞争抑制剂：
- 不可逆（共价）抑制剂： 福巴替尼 (Futibatinib)： 能够与 FGFR2 激酶域的半胱氨酸残基共价结合。对于某些对可逆性抑制剂产生耐药突变的患者仍有效。
- 亚型特异性抗体： Bemarituzumab (FPA144)。特异性靶向 FGFR2b 亚型，通过阻断配体结合和增强 ADCC 效应杀伤肿瘤。FIGHT 试验显示其联合化疗在 FGFR2b+ 胃癌中显著延长生存期。
关键关联概念
- FGFR2-BICC1： 肝内胆管癌中最常见的融合形式，BICC1 提供二聚化结构域。
- Bemarituzumab： 首个靶向 FGFR2b 亚型的单克隆抗体，是胃癌精准治疗的希望。
- 颅缝早闭 (Craniosynostosis)： FGFR2 功能获得性突变的典型表型，反映了其在骨骼发育中的核心作用。
- 耐药突变： 类似 EGFR，FGFR2 也会产生“看门人”突变（如 V564F），阻碍药物结合。
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：FIGHT-202 研究。具有里程碑意义，促成了佩米替尼作为首个 FGFR2 靶向药物获批，改变了胆管癌的治疗标准。
[2] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：FOENIX-CCA2 研究。证实了不可逆抑制剂福巴替尼在胆管癌中的显著疗效，尤其是对某些耐药突变的克服能力。
[3] Arai Y, et al. (2014). Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma. Hepatology.
[学术点评]：首次通过 RNA 测序在胆管癌中鉴定出 FGFR2 融合基因，确立了其作为 iCCA 核心驱动事件的地位。
[4] Wilkie AO, et al. (1995). Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传学经典发现，将 Apert 综合征的病因锁定为 FGFR2 的特定错义突变，连接了发育生物学与临床遗传学。
[5] Wainberg ZA, et al. (2022). Efficacy and Safety of Bemarituzumab in Patients With FGFR2b-Selected Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (FIGHT). The Lancet Oncology.
[学术点评]：FIGHT 研究。展示了靶向 FGFR2b 的单抗 Bemarituzumab 联合化疗在胃癌一线治疗中的生存获益。