STAT1
STAT1（Signal Transducer and Activator of Transcription 1）是 STAT 家族中首个被克隆的成员，是介导干扰素（IFN-$\alpha/\beta$ 和 IFN-$\gamma$）信号传导的关键转录因子。它在启动天然免疫、增强抗病毒防御以及驱动抗肿瘤免疫应答中发挥核心作用。STAT1 是诱导巨噬细胞向 **M1 型极化**及促进 Th1 细胞发育的灵魂分子，其功能失调与病原体易感性及肿瘤进展高度相关。
信号传导机制：GAF 与 ISGF3
STAT1 通过参与两种不同的转录复合物，执行不同类型干扰素的信号：
- IFN-$\gamma$ 路径（II型）： JAK1/JAK2 磷酸化 STAT6，形成 **STAT1 同源二聚体**（称为 GAF）。GAF 进入核内结合 GAS 元件，启动抗肿瘤及杀伤病原体的基因程序。
- IFN-$\alpha/\beta$ 路径（I型）： STAT1 与 STAT2 磷酸化后结合 IRF9，形成 **ISGF3 三元复合物**，结合 ISRE 元件，主要负责启动抗病毒应答。
在肿瘤免疫与极化中的“双刃剑”角色
1. 驱动 M1 型极化
STAT1 是 **M1 型巨噬细胞**功能的基石。它诱导 iNOS、IL-12 以及趋化因子（如 CXCL9/10）表达，增强巨噬细胞的吞噬杀伤能力和抗原提呈能力，与促癌的 STAT6 通路形成直接拮抗。
2. 抗肿瘤效应与逃逸
- 抑癌功能： 激活促凋亡基因（如 Caspase-3/8）并抑制肿瘤细胞增殖信号（如 c-Myc），增强 CD8+ T细胞 的浸润。
- 代偿性逃逸： 长期持续的 STAT1 激活可能诱导肿瘤细胞上调表达 **PD-L1**，从而引发获得性免疫抑制。
| 比较维度 | STAT1 (经典激活轴) | STAT6 (替代激活轴) |
|---|---|---|
| 主导信号因子 | IFN-γ | IL-4 / IL-13 |
| 巨噬细胞极化 | **M1 型** (促炎/抗肿瘤) | **M2 型** (抑炎/促肿瘤) |
| 特征代谢产物 | 一氧化氮 (NO) | 尿素、多胺 (Arg-1介导) |
临床医学与安全性考量
STAT1 的研究不仅揭示了免疫防御的本质，也为病理诊断提供了依据：
- 孟德尔易感综合征： STAT1 基因的失活性突变会导致机体对分支杆菌及病毒的极度易感；而功能获得性突变（GOF）则常表现为慢性皮肤粘膜念珠菌病。
- CRS 伴随信号： 在 CAR-T 导致的毒性反应中，IFN-γ 诱导的 STAT1 活化是引起内皮损伤和二次炎症爆发的前序步骤。
[1] Darnell JE, et al. "Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins." Science. 1994. (点评：定义了 JAK-STAT 信号模式的开创性文献，确立了 STAT1 在干扰素应答中的地位。)
[2] Schindler C, et al. "JAK-STAT signaling: from classical to next generation cellular signaling." Journal of Biological Chemistry. 2007. (点评：深度回顾了 STAT1 作为 ISGF3 组分在抗病毒防御中的分子精细调控。)
[3] Meissl K, et al. "STAT1-effector function and mechanisms of regulation." Seminars in Cell & Developmental Biology. 2017. (点评：详尽论述了 STAT1 在 M1/M2 平衡中的开关作用及其在肿瘤免疫疗法中的潜在干预价值。)