FGFR4
FGFR4（Fibroblast Growth Factor Receptor 4）是 FGFR家族 的第四个成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。与该家族其他三个成员（FGFR1-3）主要调控细胞生长和分化不同，FGFR4 主要在成熟的肝脏组织中高表达，且必须依赖跨膜共受体 β-Klotho (KLB) 才能高亲和力地结合内分泌型配体 FGF19。这一独特的 FGF19-KLB-FGFR4 信号轴是调节肝脏胆汁酸合成（通过抑制限速酶 CYP7A1）和糖脂代谢的关键机制。在病理状态下，该信号轴的异常激活是驱动肝细胞癌 (HCC) 发生发展的核心事件，约 30% 的 HCC 患者存在 FGF19 的扩增或过表达。此外，FGFR4 激酶结构域的激活性突变也是儿童横纹肌肉瘤 (RMS) 的重要致病原因。
分子机制：肝脏的代谢开关
FGFR4 的信号传导模式与其他 FGFR 成员截然不同，它主要参与代谢稳态而非骨骼发育。
- FGF19-FGFR4-KLB 轴：
进食后，肠道分泌 FGF19 进入门静脉循环到达肝脏。在肝脏表面，FGF19 必须借助跨膜蛋白 β-Klotho (KLB) 的辅助，才能稳定结合 FGFR4。这一三元复合物的形成激活下游的 RAS-RAF-MAPK 通路。 - 抑制胆汁酸合成：
激活的 FGFR4 信号进入细胞核，强力抑制 CYP7A1（胆固醇 7α-羟化酶）的转录。CYP7A1 是胆汁酸合成的限速酶。因此，FGFR4 的作用是负反馈调节，防止胆汁酸在肝脏内过度积聚导致毒性。 - 致癌信号：
在 肝细胞癌 (HCC) 中，当 FGF19 过量（通常由基因扩增引起）或 FGFR4 突变时，该信号轴不再仅限于代谢调节，而是持续激活 PI3K-AKT 和 STAT3 通路，驱动肝细胞的恶性增殖和抗凋亡。
FGF19-FGFR4 调节胆汁酸合成
临床景观：肝癌与肉瘤
肝细胞癌 (HCC) 的新靶点
约 30% 的 HCC 患者表现为 FGF19-FGFR4 轴的异常激活。研究表明，FGFR4 高表达与 HCC 的更具侵袭性的表型、高甲胎蛋白 (AFP) 水平以及较差的预后相关。与 FGFR1-3 抑制剂常见的高磷血症副作用不同，特异性抑制 FGFR4 会导致 CYP7A1 活性升高，副作用主要是腹泻（胆汁酸合成过多引起）。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | FGF19 扩增 / FGFR4 过表达 | FGF19 是 HCC 癌前病变的关键驱动因子。FGF19 的高血清水平可作为筛选 FGFR4 抑制剂获益人群的生物标志物。 |
| 横纹肌肉瘤 (RMS) | 激活性点突变 (TKD) | 在约 7-8% 的 RMS（主要是胚胎型）中发现激酶结构域 (TKD) 突变，如 V550E、N535K。这些突变导致受体自发活化，驱动肿瘤生长。 |
| 多态性 G388R | 胚系 SNP (rs351855) | FGFR4跨膜区的 Gly388Arg 多态性。携带 Arg388 等位基因的患者在乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中表现出更强的转移倾向和更差的预后。 |
治疗策略：选择性抑制
由于泛 FGFR 抑制剂（Pan-FGFRi）会导致严重的高磷血症（FGFR1 阻断效应），开发高选择性的 FGFR4 抑制剂是该领域的热点。
- FGFR4 选择性抑制剂：
药物如 Fisogatinib (BLU-554) 和 Roblitinib (FGF401)。它们通过与 FGFR4 激酶区独特的半胱氨酸 (Cys552) 形成共价键，实现高度特异性抑制，避免了脱靶毒性。 - 耐药机制：
长期使用共价抑制剂可能导致“守门人”突变（如 V550L/M）或铰链区突变，阻止药物结合，这与 EGFR T790M 耐药机制类似。
学术参考文献与权威点评
[1] French DM, et al. (2012). Targeting FGFR4 inhibits hepatocellular carcinoma in preclinical mouse models. PLoS One. 2012;7(5):e36713.
[学术点评]：临床前验证。利用特异性抗体阻断 FGFR4，证明了其在 FGF19 过表达的 HCC 模型中的显著抗肿瘤活性，为临床开发奠定了基础。
[2] Kim RD, et al. (2019). First-in-Human Phase I Study of Fisogatinib (BLU-554), a Highly Potent and Selective Covalent FGFR4 Inhibitor, in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancer Discovery. 2019;9(12):1696-1707.
[学术点评]：临床首秀。Fisogatinib 的 I 期临床数据，展示了其在 FGF19+ HCC 患者中的初步疗效（ORR 17%），且未观察到高磷血症，验证了选择性靶向 FGFR4 的安全性优势。
[3] Inagaki T, et al. (2005). Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metabolism. 2005;2(4):217-225.
[学术点评]：生理机制。里程碑式研究，揭示了 FGF15/19 作为肠-肝轴信号分子，通过 FGFR4 调节 CYP7A1 和胆汁酸稳态的分子机制。
[4] Taylor JG 6th, et al. (2009). Identification of FGFR4-activating mutations in human rhabdomyosarcomas that promote metastasis and poor survival. Journal of Clinical Investigation (JCI). 2009;119(11):3395-3407.
[学术点评]：肉瘤发现。首次报道了横纹肌肉瘤中存在的 FGFR4 激酶域激活性突变，拓展了 FGFR4 在肝癌之外的肿瘤驱动作用。