Claudin 18.2

Claudin 18.2 (CLDN18.2)

Claudin 18.2 跨膜结构：包含两个胞外环（ECL1/2）
全称	Claudin Domain Containing 18.2
组织分布	胃粘膜分化细胞 (高度局限)
肿瘤高表达	胃癌、腺癌、胰腺癌、食管癌
核心药物	Zolbetuximab, CT041 (CAR-T)

Claudin 18.2（CLDN18.2）是 Claudin 家族中的一种紧密连接蛋白，由 $CLDN18$ 基因的剪接变体 2 编码。在生理状态下，其表达高度局限于成熟的胃粘膜分化细胞，但在胃癌、胰腺癌及其他消化道恶性肿瘤中发生高频率的异位激活。由于其在正常组织（除胃粘膜受限区外）不表达，且在肿瘤发生、转移过程中维持稳定，CLDN18.2 被认为是继 HER2 之后消化道肿瘤最具临床转化价值的“黄金靶点”。

进入 2024-2025 年，随着单克隆抗体（如 Zolbetuximab）的获批及下一代 TRUCKs (装甲型 CAR-T) 技术的介入，CLDN18.2 靶向治疗已成为实体瘤过继性细胞免疫治疗及 联合用药决策 的核心领域。

分子特性与识别逻辑

CLDN18.2 具有典型的四次跨膜结构，包含两个关键的胞外环（ECL）：

• **ECL1**：是大多数治疗性抗体（如单抗、CAR-T 的 scFv 片段）的结合位点。
• **谱系特异性**：其表达不随肿瘤去分化而消失，这为晚期复发难治患者提供了持续的治疗机会。

   CLDN18.2 高特异性识别
   →
   ADCC (单抗) / 穿孔素溶解 (CAR-T)
   →
   选择性杀伤并逆转实体瘤耐药

临床应用特征评估 (2025 修订版)

Claudin 18.2 靶向治疗方案特征评估

技术路径	临床客观表现与技术优势
单克隆抗体 (mAbs)	**Zolbetuximab (IMAB362)**。基于 SPOTLIGHT/GLOW 研究，联合化疗可显著延长 CLDN18.2+ 胃癌患者的 PFS 与 OS。作为一线治疗的标准方案，目前已在全球多地获批。
CAR-T 细胞疗法	**CT041 (Satri-cel)**。首个进入 III 期试验的实体瘤 CAR-T。2025 年最新数据表明，在胃癌及胰腺癌辅助治疗队列中实现了极高的 MRD 清除率与 ORR（约 48.6%-57.1%）。
ADC 与双抗 (BsAbs)	**CMG901 / EO-3021**。通过抗体偶联毒素，利用 CLDN18.2 的内吞动力学实现胞内精准杀伤。双抗方案（CLDN18.2/CD3）则致力于募集内源性 CTL 进入肿瘤病灶。

关键关联概念

• **Zolbetuximab**：全球首个获批靶向 CLDN18.2 的突破性药物。
• **CT041**：代表性的实体瘤 CAR-T 候选药物，中国研发领跑全球。
• **TME**：限制 CLDN18.2 靶向药物渗透的物理屏障与代谢抑制微环境。
• **联合用药决策**：CLDN18.2 药物与 PD-1 抑制剂联用是 2025 年的主要临床趋势。

参考文献

• [1] Sahin U, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2+ gastric cancer. Annals of Oncology. 2021;32(5):609-619.
• [2] Qi C, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial results. Nature Medicine. 2022;28(6):1189-1198. (CT041 核心数据)
• [3] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT). The Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
• [4] 聂凌虎等. 实体瘤 CAR-T 治疗靶点选择与微环境重塑：以 CLDN18.2 为例. SinoCellGene 技术白皮书. 2025.
• [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Gastric Cancer and Pancreatic Adenocarcinoma.

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