TRUCKs

TRUCKs (第四代 CAR-T)

[Image: Inducible Cytokine-secreting CAR-T Cell with NFAT signaling circuit] TRUCKs 基因电路：抗原识别驱动的载荷受控释放
全称	T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
核心概念	装甲型 CAR (Armored CAR)
典型载荷	IL-12, IL-18, IL-7/CCL19
攻克目标	实体瘤微环境抑制与抗原逃逸

TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），即**第四代 CAR-T 细胞**，是通过合成生物学手段设计的“生物药厂”级免疫细胞。其核心是在第二代 CAR（含 4-1BB/CD28 域）基础上，通过遗传工程嵌入受控的转基因表达盒（Transgene cassette）。当 T 细胞通过 CAR 识别靶抗原时，活化信号驱动 NFAT 等转录因子，诱导细胞因子（如 IL-12、IL-18）在肿瘤局部原位释放。

治疗逻辑与核心优势

TRUCKs 的设计初衷是解决实体瘤治疗中的三大核心挑战：

• **重塑 肿瘤微环境**：通过释放载荷，将抑制性的“冷肿瘤”转变为炎性的“热肿瘤”。
• **旁路杀伤效应 (Bystander Effect)**：释放的因子可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，杀伤不表达 CAR 靶抗原的阴性克隆。
• **抗耗竭能力**：通过分泌 IL-15 等因子自我维持，提升 T 细胞在缺氧/低糖环境下的持久性。

   CAR 靶向识别实体瘤抗原
   →
   局部触发转基因载荷分泌
   →
   重塑 TME 并诱导全系统免疫响应

临床特征与技术评估

TRUCKs 技术优势评估表

维度	临床表现与技术特征
TME 重塑	**极强**。IL-12/18 可直接逆转代谢抑制，促进 M1 型巨噬细胞极化，并诱导内源性 CTL 浸润。
克服异质性	**核心优势**。通过“旁路杀伤”清除阴性细胞，有效预防因单靶点丢失导致的肿瘤复发。
安全性考量	**风险控制**。2025 年前沿策略采用 SynNotch 逻辑门或自杀基因，确保载荷释放仅限肿瘤局灶，避免系统性炎症。

特定瘤种临床进展 (2024-2025)

基于最新发表的临床研究，TRUCKs 在难治性实体瘤中的表现汇总如下：

1. 胶质母细胞瘤 (GBM)

• **双靶点协同**：利用 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点设计。2025 年临床数据表明，62% 的复发 GBM 患者在应用 TRUCKs 后观察到放射学影像上的病灶缩小。
• **持久性突破**：利用 IL-12 装甲提升了细胞在脑脊液中的存续期，部分受试者体内观察到超过 12 个月的持续响应。

2. 胰腺癌 (PC)

• **辅助治疗突破**：针对 Claudin 18.2 的 TRUCKs (如 CT041 进阶版) 在辅助治疗队列中实现了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
• **间质渗透力**：通过联合分泌 7x19 (IL-7/CCL19)，成功诱导原本处于“免疫荒漠”状态的胰腺癌病灶发生 T 细胞富集。

参考文献

• [1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329.
• [2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421.
• [3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8).
• [4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors. Science Translational Medicine. 2018.
• [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy.

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