ADC药物
来自医学百科
- ADC 药物**（Antibody-Drug Conjugates）是一类通过特定的连接子（Linker）将具有生物活性的小分子载荷（Payload）偶联至单克隆抗体（mAb）上的创新药物。
ADC 被形象地称为“**生物导弹**”，它结合了单克隆抗体的高度靶向性与小分子毒素的强大杀伤力。这种设计旨在提高化疗药物的治疗窗口（Therapeutic Window），在精准识别并杀伤肿瘤细胞的同时，最大程度降低对健康组织的损伤。
结构组成与关键技术
一个成功的 ADC 药物由三个核心部分精密构成：
- **单克隆抗体 (Antibody)**：负责导航。理想的抗体应具备高特异性、强亲和力、低免疫原性及高效的内吞（Internalization）能力，目前多采用 IgG1 亚型。
- **连接子 (Linker)**：负责弹头释放的开关。要求在血液循环中保持极高稳定性（避免提前解离导致全身毒性），而在肿瘤细胞内（通过 pH 敏感、酶切或氧化还原反应）能迅速释放载荷。
- **载荷 (Payload)**：负责杀伤。载荷通常是毒性极强的抗肿瘤药（如微管抑制剂 MMAE/DM1，或 DNA 损伤剂 DXd/SN-38），其效力通常比传统化疗药高出 100-1000 倍。
作用机制 (MOA)
ADC 的杀伤过程通常遵循“五步曲”： 1. **靶向结合**：抗体识别并结合肿瘤表面特异性抗原。 2. **内吞作用**：ADC-抗原复合物通过受体介导的胞吞作用进入细胞。 3. **溶酶体降解**：进入溶酶体后，连接子被酸性环境或蛋白酶切割。 4. **载荷释放**：活性药物释放至细胞质或细胞核。 5. **诱导凋亡**：载荷干扰 DNA 或微管系统，导致肿瘤细胞死亡。
- **旁观者效应 (Bystander Effect)**：部分新型 ADC 的载荷具有膜通透性，可扩散至邻近抗原阴性的肿瘤细胞进行“无差别杀伤”，有效克服肿瘤异质性。
临床特征与主流产品对比 (截至 2025 年)
| 商品名 | 靶点 | 载荷类型 | 核心特色 / 适应症 |
|---|---|---|---|
| Enhertu (优赫得) | HER2 | DXd (拓扑异构酶I抑制剂) | 高 DAR (8)、强旁观者效应；HER2 低表达福音 |
| Kadcyla (赫赛莱) | HER2 | DM1 (微管抑制剂) | 经典二代 ADC；乳腺癌辅助/晚期治疗 |
| Trodelvy (拓达维) | Trop-2 | SN-38 | 三阴性乳腺癌 (TNBC) 的首选 ADC |
| Emrelis (2025新) | c-Met | MMAE | 针对 c-Met 过表达非小细胞肺癌 (NSCLC) |
| Datroway (2025新) | Trop-2 | DXd | 进一步拓宽 Trop-2 靶点在肺癌及乳腺癌的覆盖 |
行业趋势与下一代技术
- **双抗 ADC (Bispecific ADC)**：同时靶向两个不同抗原或同一抗原的两个表位，提高特异性并克服内吞缓慢问题。
- **双载荷 ADC (Dual-payload ADC)**：在一个抗体上挂载两种机制互补的毒素，防止耐药性的产生。
- **免疫刺激 ADC (ISACs)**：载荷不再是单纯毒素，而是免疫激动剂（如 STING 激动剂），将冷肿瘤转化为热肿瘤。
- **ADC + 免疫检查点抑制剂 (ICI)**：临床研究证明，ADC 诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）能与 PD-1/L1 产生显著协同。
参考文献
- [1] Beck A, et al. The next generation of antibody-drug conjugates: comes of age. *Nature Reviews Drug Discovery*. 2017/2024 (Updated).
- [2] FDA Novel Drug Approvals 2025. *FDA.gov*.
- [3] Targeted Oncology. *Expert Consensus on TROP2-targeted ADC application in NSCLC*. 2025.