CAR-T细胞
CAR-T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells，嵌合抗原受体 T 细胞）是通过基因工程技术，将能特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）整合至患者自身 T 细胞表面而形成的“超级免疫细胞”。与天然 T 细胞不同，CAR-T 能够以 MHC 非依赖性的方式直接识别并杀伤肿瘤细胞。目前，CAR-T 疗法在血液系统恶性肿瘤（如 B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤）中已取得革命性突破，但在面对 免疫抑制微环境 复杂的实体瘤时，仍面临渗透受限、抗原异质性及代谢压力等严峻挑战。
分子构造：从“生力军”到“重装装甲”
CAR 的设计决定了 T 细胞的激活强度和持久性，其结构的演进体现了对免疫突触模拟的不断优化。
- 第一代 CAR： 仅包含 CD3ζ 链。由于缺乏“第二信号（共刺激信号）”，T 细胞回输后扩增能力差，易进入耗竭状态。
- 第二代 CAR (主流)： 引入了一个共刺激结构域（CD28 或 4-1BB）。
CD28： 激活迅速且强烈，适合快速清除肿瘤，但持久性较短。
4-1BB： 代谢更倾向于记忆型 T 细胞，持久性更好，毒性相对可控。 - 第四代 CAR (TRUCKs)： 又称“装甲型”CAR-T。除 CAR 外，还能受控表达细胞因子（如 IL-12），旨在重塑 免疫抑制微环境。
- 作用机制：
外周区的 scFv 特异性结合肿瘤抗原后，通过跨膜域将信号传至胞内，启动磷酸化级联反应，诱导穿孔素、颗粒酶释放。
临床景观：疗效、毒性与耐药性
| 临床维度 | 病理生理/表现 | 处理建议/意义 |
|---|---|---|
| 细胞因子释放综合征 (CRS) | T 细胞激活后产生大量 IL-6、IFN-γ。 | 使用 托珠单抗 (Tocilizumab) 阻断 IL-6 受体，同时必要时辅助糖皮质激素。 |
| ICANS (神经毒性) | 血脑屏障通透性改变，表现为震颤、语言障碍甚至昏迷。 | 主要依靠皮质类固醇控制，托珠单抗疗效不佳（由于其不穿透血脑屏障）。 |
| 抗原丢失 (Antigen Escape) | 肿瘤发生 CD19 剪切突变或表型转换（从淋巴系转为髓系）。 | 正在研发“串联 CAR”（如 CD19/CD22 双靶点）以应对抗原异质性导致的复发。 |
实体瘤破局策略：攻克“堡垒”
实体瘤由于其致密的细胞外基质和物理阻隔，使得 CAR-T 难以浸润；即使浸润，也会被 Treg、MDSC 等抑制细胞快速失活。
- 局部递送与趋化： 改造 CAR-T 表达趋化因子受体（如 CCR2b），使其精准导向肿瘤部位。
- 联合检查点阻断： 敲除 CAR-T 上的 PD-1 基因或联用 PD-1 抗体，防止细胞过早耗竭。
- 通用型 CAR-T (UCAR-T)： 利用 CRISPR/Cas9 敲除 TCR 和 HLA-I 分子，实现“货架型”回输，降低成本并减少 GVHD 风险。
- 靶向微环境受体： 研究显示，敲除 TAM受体（如 MERTK）能增强 CAR-T 在抑制性环境中的杀伤力。
关键关联概念
- CD19： 绝大多数获批 CAR-T 产品的首选靶点。
- CRS： 评估 CAR-T 安全性的核心指标。
- 免疫抑制微环境： 阻碍 CAR-T 在实体瘤应用的最主要病理障碍。
- 耗竭 (Exhaustion)： CAR-T 长期暴露于抗原后失去功能的生理现象。
学术参考文献与权威点评
[1] Eshhar Z, et al. (1993). Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. PNAS.
[学术点评]：CAR 技术的鼻祖。Eshhar 实验室首次提出了“嵌合抗原受体”的概念，将抗体的特异性与 T 细胞的杀伤力完美结合。
[2] Porter DL, June CH, et al. (2011). Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. NEJM.
[学术点评]：临床里程碑。Carl June 教授团队首次在临床上展示了 2 代 CAR-T（含 4-1BB）对白血病的治愈性潜力。
[3] Labanieh L, Mackall CL. (2023). CAR T cells for solid tumors: what's next? Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：前沿综述。系统总结了当前实体瘤 CAR-T 的困境及“下一代”设计的逻辑，强调了多靶点与逻辑门控的重要性。