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ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif，免疫受体酪氨酸抑制基序）是一种广泛存在于多种免疫细胞受体胞内段的保守氨基酸序列。其经典共有序列为 (I/V/L/S)xYxx(L/V)，其中 Y 为关键的酪氨酸残基。ITIM 是免疫系统维持自我耐受、防止过度炎症反应的核心分子基础。当 抑制性受体 识别配体后，ITIM 被磷酸化并募集磷酸酶（如 SHP-1/2），从而精准“抹除”由 ITAM 产生的激活信号。在肿瘤免疫中，ITIM 的过度激活是导致 T 细胞耗竭 和 肿瘤逃逸 的生化根源。
生化机制：信号的精准抑制
ITIM 通过一套极其高效的“磷酸酶募集”机制，在时间与空间上对免疫激活信号进行实时对冲：
- 酪氨酸磷酸化： 当抑制性受体（如 PD-1）与其配体结合后，胞内段 ITIM 中的酪氨酸残基被 Src 家族激酶（如 Lck）磷酸化。
- 磷酸酶募集： 磷酸化的 ITIM 像一块“磁铁”，特异性招募含有 SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-1 或 SHP-2。某些情况下也会招募肌醇磷酸酶 SHIP。
- 去磷酸化作用： 募集到膜表面的 SHP 酶类会迅速移除 TCR 复合体、CD28 或下游激酶（如 ZAP-70, PI3K）上的磷酸基团，使激活信号“退潮”。
- ITSM 的协同： 在 PD-1 等分子中，ITIM 常与 ITSM（免疫受体酪氨酸转换基序）协同工作，后者在 PD-1 介导的抑制中甚至起到更为主导的作用。
免疫开关对比：ITIM vs. ITAM
| 对比维度 | ITAM (激活基序) | ITIM (抑制基序) |
|---|---|---|
| 信号极性 | 正向信号 (开启) | 负向信号 (关闭) |
| 招募分子 | 激酶 (如 Syk, ZAP-70) | 磷酸酶 (如 SHP-1/2) |
| 主要功能 | 促进增殖、细胞因子释放 | 介导耐受、预防自免、诱导耗竭 |
| 代表分子 | CD3 zeta, Fc-epsilon-RI | PD-1, TIGIT, LAIR-1 |
临床意义：从逃逸到干预
ITIM 不仅是基础免疫学的研究热点，更是现代肿瘤治疗药物设计的核心战场：
- 免疫检查点阻断： 肿瘤细胞利用配体（如 PD-L1）持续触发 T 细胞受体胞内的 ITIM 信号。PD-1 抑制剂的本质就是阻断这一过程，防止磷酸酶被募集。
- SHP-2 抑制剂： 既然 ITIM 依赖 SHP-2 传递抑制信号，开发小分子 SHP-2 抑制剂已成为增强 癌症免疫循环、克服检查点耐药的新策略。
- CAR-T 改造： 为了防止 CAR-T 持续性 下降，研究者尝试敲除胞内含有 ITIM 的内源性受体，或在 CAR 结构中避免引入可能导致负反馈的基序。
- 自身免疫病治疗： 利用 阿巴西普 等药物模拟负向调节环境，或开发人工 ITIM 激动剂，诱导病理性 T 细胞进入 免疫无反应 状态。
参考文献与学术点评
[1] Ravetch J V, Lanier L L. (2000). Immune inhibitory receptors. Science.
[学术点评]：该文献系统定义了 ITIM 作为免疫受体抑制逻辑的普适性，揭示了其在平衡 ITAM 信号中的关键作用。
[2] Long E O. (2008). Negative signaling by inhibitory receptors: the NK cell paradigm. Immunological Reviews.
[学术点评]：通过 NK 细胞模型详尽演示了 ITIM 如何通过招募 SHP 磷酸酶实现对杀伤信号的毫秒级阻断。
[3] Hui E, et al. (2017). T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science.
[学术点评]：里程碑式研究，证明了 PD-1 胞内基序（包括 ITIM）募集的 SHP-2 优先去磷酸化的是 CD28 而非 TCR，更新了临床对检查点机制的认知。