JAK
JAK（Janus Kinases）是一类细胞内非受体酪氨酸激酶家族，是 JAK-STAT 通路 的核心组成部分。该家族得名于罗马双面神“雅努斯”（Janus），因其蛋白结构包含一个具有催化活性的激酶结构域和一个具有调节作用的伪激酶结构域。JAK 家族包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。它们结合在 I 型和 II 型细胞因子受体的胞内段，负责将胞外信号（如干扰素、白介素、促红细胞生成素）转化为胞内转录响应，调控造血、免疫发育及炎症反应。其基因突变或信号失调是 骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 及多种炎症性疾病的根本动因。
分子机制：双面激酶的信号级联
JAK 激酶通过与细胞因子受体的偶联，将细胞外的蛋白质信号转化为胞内的转录指令。其信号传导具有高度的特异性和瞬时性。
- 受体偶联与活化：
当细胞因子（如 EPO 或 IFN-γ）与其受体结合，受体发生二聚化或多聚化，带动胞内段靠拢，导致相互结合的 JAK 激酶发生 跨膜磷酸化 (Trans-phosphorylation) 而被激活。 - 信号接力：
活化的 JAK 磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，为 STAT 蛋白提供对接位点。JAK 随即磷酸化 STAT，使其从受体脱离并形成二聚体，进入细胞核启动靶基因（如 ISGs）的转录。 - 配对特异性：
1. JAK1/JAK2： 介导 I型干扰素 和部分白介素信号。
2. JAK2/JAK2： 专司红细胞生成、血小板生成及 生长激素 信号。
3. JAK1/JAK3： 负责共用 γ 链 (γc) 受体的白介素（IL-2, 4, 7, 9, 15, 21），对 T 细胞发育至关重要。
临床景观：功能获得性突变与缺陷
JAK 激酶的活性失衡是多种血液病和免疫功能障碍的根源。
| 病理状态 | 分子机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 真性红细胞增多症 (PV) | JAK2 V617F 突变 | 发生在伪激酶结构域的突变消除了其对激酶域的抑制，导致 JAK2 持续激活。表现为红细胞及血红蛋白异常增高，极易发生血栓。 |
| 严重联合免疫缺陷 (SCID) | JAK3 功能丧失突变 | 由于无法传递 T/NK 细胞发育所需的 IL-7/IL-15 信号，导致免疫系统完全丧失防御功能。 |
| 类风湿性关节炎 (RA) | JAK1/3 通路过活跃 | 过度分泌的促炎细胞因子通过 JAK 级联驱动滑膜炎症和关节破坏。 |
治疗策略：JAK 抑制剂 (JAKinibs)
JAK 抑制剂已成为继 TNF-α 拮抗剂后，治疗自身免疫性疾病及血液肿瘤的重要手段。
- 第一代泛 JAK 抑制剂：
芦可替尼 (Ruxolitinib)： 首个获批的 JAK1/2 抑制剂，用于治疗 骨髓纤维化 及 PV，有效缩小脾大并改善症状。
托法替布 (Tofacitinib)： 主要抑制 JAK1/3，广泛用于类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。 - 第二代选择性抑制剂：
旨在减少因抑制 JAK2 带来的贫血副作用，或通过高度选择性减少感染风险。
乌帕替尼 (Upadacitinib)： 高度选择性 JAK1 抑制剂，用于特应性皮炎及 RA。
氘可来替尼 (Deucravacitinib)： 首个靶向 TYK2 调节结构域的变构抑制剂，显著改善银屑病治疗。 - 关键安全性警示：
由于 JAK 通路参与造血和免疫监视，长期使用需警惕静脉血栓风险、严重感染（如带状疱疹）以及潜在的恶性肿瘤风险。
关键关联概念
- JAK-STAT 通路： 细胞因子信号传导的主干道。
- SOCS1/SOCS3： JAK 通路天然的胞内拮抗剂。
- JAK2 V617F： MPN 诊断最具标志性的分子特征。
- I型干扰素： 严重依赖 JAK1/TYK2 传导的抗病毒信号。
学术参考文献与权威点评
[1] Wilks AF, et al. (1991). Two novel protein-tyrosine kinases, each with a second kinase-related domain, define a new class of protein kinase. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：发现史。Wilks 首次克隆并鉴定了 JAK1 和 JAK2，并因其独特的串联激酶结构域将其命名为 Janus 激酶。
[2] Vainchenker W, et al. (2005). A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature.
[学术点评]：疾病里程碑。这项研究确立了 JAK2 V617F 突变是导致大多数 MPN 的关键分子事件，为靶向药物研发指明了方向。
[3] O'Shea JJ, et al. (2013). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：临床综述。系统总结了 JAK-STAT 信号在人类疾病中的关键作用，并预言了 JAK 抑制剂在免疫调节领域的广阔前景。