News Medical报道，迈阿密大学Miller医学院Sylvester综合癌症中心及合作团队发现，一种罕见遗传突变可能使部分血液肿瘤逃避已获批的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，以及正在开发中的BTK降解剂。报道发布时间为2026年7月28日，研究发表于Cancer Discovery。
这项题为Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Degraders and Inhibitors的研究，将BTK A428D突变确定为一种强有力的耐药机制。研究者称，该突变可影响慢性淋巴细胞白血病（CLL）及相关B细胞恶性肿瘤患者对BTK靶向疗法的反应，帮助解释部分患者为何在靶向治疗压力下逐渐耗尽可用选择。
BTK抑制剂通过阻断B细胞恶性肿瘤依赖的关键信号，已经改变CLL等疾病的治疗格局。近年出现的BTK降解剂则试图直接清除BTK蛋白，以克服部分既往抑制剂耐药。研究团队此前工作显示，最常见的BTK抑制剂耐药突变仍可能对BTK降解剂敏感；但新研究中的A428D突变表现不同，似乎同时逃避这两类策略。
通过分子、生化和结构分析，研究者发现A428D突变显著改变BTK蛋白构象，使药物难以结合靶点。研究团队解释说，这种结构变化可让一个单一突变跨越多类BTK靶向药物产生耐药。与此同时，研究也观察到A428D突变存在生物学代价，即降低癌细胞适应性，这可能解释其为何主要出现在接受BTK降解剂治疗的患者中，而不是单纯接受BTK抑制剂者中。
研究还报告了一个值得继续验证的方向：在临床前模型中，将BTK降解剂与另一类靶向BCL2蛋白的药物联合，可阻止耐药癌细胞出现。研究者认为，这一发现支持在CLL和其他B细胞恶性肿瘤中进一步研究联合治疗策略，但目前仍不能据此推断患者应改变既有治疗方案。
作者同时指出，A428D突变只能解释部分患者的BTK降解剂耐药，并非所有进展病例都携带该突变。团队仍在寻找其他耐药机制，并探索可绕过或克服耐药的新BTK靶向方案。该研究强调了结构生物学、基因组学与转化研究结合的重要性，也提醒相关结论主要服务于耐药机制理解和后续药物开发。
原文链接：http://www.news-medical.net/news/20260727/Rare-BTK-mutation-drives-resistance-to-targeted-therapies-for-blood-cancer.aspx
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