贝勒医学院及合作机构研究人员报告，在携带TP53突变的三阴性乳腺癌中，DNA连接酶I基因LIG1一份拷贝缺失与化疗耐药有关，尤其与铂类药物耐药相关。团队进一步分析这一改变背后的分子机制，并在细胞和动物模型中利用该弱点测试联合用药策略。
这项研究发表于美国癌症研究协会期刊Molecular Cancer Therapeutics。研究团队此前通过三阴性乳腺癌肿瘤的深度蛋白质组和基因组分析发现，在TP53突变背景下，LIG1缺失与化疗抵抗存在稳定关联。研究者随后把重点放在LIG1缺失后被激活的DNA修复机制，希望寻找可被药物利用的治疗切入点。
研究首先检测了PARP抑制剂。PARP酶参与受损DNA修复，相关抑制剂已有获批药物，但在LIG1缺失模型中的单药活性较为有限。随后，团队与伦敦癌症研究所合作，将PARP抑制剂与120种DNA损伤反应抑制剂组合筛选。
结果显示，PARP抑制剂奥拉帕利与ATR抑制剂ceralasertib联合使用，在TP53突变、LIG1缺失的细胞系和动物模型中，比任一单药更有效地抑制肿瘤生长。研究者认为，LIG1状态可能成为正在进行或未来临床试验中的患者分层因素，用于识别更可能从PARP/ATR联合策略中获益的人群。
需要说明的是，队列材料和论文报道的证据主要来自机制研究、细胞模型和动物模型。研究者提出，在治疗前了解肿瘤LIG1水平有助于未来治疗决策，但这并不等同于该联合方案已经成为临床标准。该策略仍需临床试验验证疗效、安全性和适用患者范围。
原文链接：http://www.news-medical.net/news/20260716/LIG1-loss-reveals-new-treatment-strategy-for-aggressive-breast-cancer.aspx
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