News Medical报道，得克萨斯大学MD Anderson癌症中心研究团队在一项发表于Nature Communications的研究中，提出可依据肿瘤生物学特征为治疗耐药的晚期黑色素瘤设计联合用药。研究主要使用来自患者耐药肿瘤的临床前模型，并不等同于已证实可直接用于患者的新治疗方案。
约半数黑色素瘤存在BRAF基因突变，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已是这类患者的重要标准治疗。原文指出，多数患者初始治疗有效，但相当一部分会在两年内出现获得性耐药和疾病进展。研究者认为，肿瘤细胞可能通过提高BCL2家族“生存蛋白”水平，维持存活并逃避免疫或靶向治疗压力。
团队首先确认，黑色素瘤组织相较多种其他癌种表达较高水平的BCL2家族蛋白，其中BCL2、BCL-xL和MCL1较受关注。接受BRAF-MEK抑制剂治疗后，部分患者肿瘤中的BCL2水平升高，可能参与治疗耐药。研究者随后使用一批已对标准治疗产生获得性耐药的患者来源异种移植模型，测试在BRAF和MEK抑制剂基础上加入BCL2抑制剂navitoclax或venetoclax。
结果显示，一部分原本耐药的肿瘤模型在三药组合下出现退缩。基线BCL2表达较高的模型更倾向于应答，而基线MCL1表达较高者更容易耐药。为了验证MCL1作用，研究者人为提高肿瘤细胞中MCL1水平，结果诱导了对三药组合的抵抗。
对于MCL1高表达模型，团队进一步测试BRAF-MEK抑制剂联合实验性MCL1抑制剂AZD5991。在一个高MCL1患者来源模型中，该组合使肿瘤完全退缩，实验结束时未检测到肿瘤。不过，MCL1抑制剂此前在早期临床研究中曾与心脏相关副作用有关，一些研究因此暂停或终止。
报道提到，本研究中加入BRAF和MEK抑制剂似乎在实验模型中减轻了MCL1抑制剂对心肌细胞能量代谢的损害。研究者强调，这一保护效应是否能在患者中重现仍需临床试验验证。下一步，团队正在分析一项达拉非尼、曲美替尼和navitoclax联合治疗BRAF突变黑色素瘤的随机II期试验样本，观察MCL1表达能否预测临床应答。
这项研究的意义在于提示耐药黑色素瘤可能需要按BCL2和MCL1等分子特征分层，而不是对所有患者使用同一种联合方案。由于目前证据仍以临床前和转化研究为主，不能据此认为相关组合已被证明安全有效，具体治疗仍应遵循已获批方案和临床试验规范。
原文链接：http://www.news-medical.net/news/20260702/Tailored-drug-combinations-improve-outcomes-for-treatment-resistant-advanced-melanoma.aspx
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