CD25
CD25（亦称 IL-2Rα）是一种 55 kDa 的跨膜糖蛋白，是白细胞介素-2（IL-2）受体复合物中的 alpha 链。虽然 CD25 胞内域极短且不直接参与信号传导，但它通过改变受体复合物的空间构象，将受体对 IL-2 的亲和力提升了近 100 倍。CD25 是 调节性 T 细胞 (Treg) 的宪法性标志物，也是常规 T 细胞激活后的早期标志。在 免疫肿瘤学 中，CD25 扮演着双重角色：它是 T 细胞爆发式增殖的动力源，也是肿瘤利用 Treg 产生“IL-2 饥饿效应”从而诱导效应 T 细胞 竭耗 的核心机制。
分子逻辑：CD25 如何决定 IL-2 的“捕获”？
CD25 的生化价值在于它对 IL-2 受体系统亲和力阶梯的重塑。IL-2 信号的强度取决于三个亚基（α, β, γ）的动力学交互：
- 三聚体化与高亲和力： 只有当 CD25 (α 链) 与 CD122 (β 链) 和 CD132 (γc 链) 共同表达时，才能形成高亲和力受体。CD25 优先结合游离 IL-2，随后将配体递交给 β 和 γ 链，启动下游 JAK-STAT5 信号。
- 诱导性表达： 在常规 T 细胞（Teff）中，CD25 在静息态不表达，但在 TCR 刺激后的几小时内迅速上调。这形成了一个正反馈环路：IL-2 刺激进一步上调 CD25，驱动细胞进入 S 期。
- sCD25 的脱落： 活化后的 T 细胞会通过蛋白水解脱落胞外域，形成可溶性 CD25（sCD25）。sCD25 具有中和游离 IL-2 的作用，临床上常作为衡量全身免疫激活程度（如败血症、淋巴瘤）的生物标志物。
细胞生理：调节性 T 细胞的“生命线”
CD25 是维持 Treg 谱系稳定性的核心分子，其机制体现了免疫学的“适者生存”：
- IL-2 饥饿抑制： Treg 持续高表达 CD25，能以极高效率掠夺微环境中的 IL-2。由于 Teff 缺乏 CD25，它们在营养匮乏环境下会发生凋亡，从而实现 Treg 的“旁观者抑制”。
- Foxp3 的维护： STAT5 通过结合 Foxp3 启动子直接维持其转录。若 CD25 缺失，Treg 会迅速失去抑制功能并发生表型转化。
转化医学：靶向 CD25 的精准干预
| 应用场景 | 病理生理逻辑 | 临床现状/药物 |
|---|---|---|
| 器官移植与 GvHD | 阻断活化 T 细胞对 IL-2 的摄取。 | 巴利昔单抗 (Basiliximab) 是预防排斥的一线用药。 |
| 成人 T 细胞白血病 (ATL) | HTLV-1 诱导 CD25 异常持续高表达。 | 研发针对 CD25 的 ADC 药物实现精准爆破。 |
| CAR-T 存续优化 | 竞争性 IL-2 募集。 | 研究通过敲除 Treg 表面的 CD25 以提升 CAR-T 的扩增。 |
前沿视野：操纵亲和力阶梯的临床实践
目前的 IO 研究正致力于利用 CD25 的亲和力差异实现“免疫再平衡”：
- 低剂量 IL-2 疗法： 利用 Treg 表面高密度 CD25 的优势，在不激活效应 T 细胞的前提下选择性扩增 Treg，用于治疗系统性红斑狼疮和严重 GvHD。
- Fc 优化单抗 (ADCC-enhanced)： 针对肿瘤浸润 Treg 高表达 CD25 的特性，开发具有 ADCC 增强功能的 CD25 单抗，旨在局部清除抑制性细胞而不影响外周免疫力。
- 针对 sCD25 的拦截： 在重症监护中监测 sCD25 水平，作为预测 CRS 爆发风险的生化指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Sakaguchi S, et al. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Journal of Immunology.
[学术点评]：该项诺奖级工作定义了 Treg 亚群，确立了 CD25 作为区分效应与调节 T 细胞的功能界标。
[2] Malek TR, et al. (2010). IL-2 receptor signaling in regulatory T cell development and homeostasis. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统解析了 CD25 介导的高亲和力信号如何决定 Treg 的谱系韧性，为低剂量 IL-2 治疗提供了药理学蓝图。
[3] Arce Vargas F, et al. (2017). Fc-Optimized Anti-CD25 Antibodies Mediate Treg Depletion and Effector T Cell Responses. Immunity.
[学术点评]：提出通过清除肿瘤局部 CD25+ Treg 来解除免疫抑制的新范式，开启了针对该靶点的 IO 2.0 研究。