GvHD
移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最主要且致命的并发症。其本质是供体来源的T细胞识别受体（宿主）的异体抗原（如 HLA 分子或次要组织相容性抗原）后被激活，进而对受体靶器官发起免疫攻击的系统性炎症反应。GvHD 既是移植相关死亡率的主要原因，也是移植物抗白血病效应（GVL）的伴随现象。近年来，MSC（间充质干细胞）因其卓越的免疫调节能力，已成为治疗类固醇难治性 GvHD 的关键二线疗法。
病理机制：经典的“三阶段”模型
GvHD 的发生通常遵循 Billingham 提出的免疫学原则，现代病理生理学将其细化为三个连续阶段：
- 阶段 I：宿主 APC 的激活（启动期）。 预处理（放化疗）导致宿主组织损伤，释放 DAMPs（损伤相关分子模式）和 PAMPs，引发细胞因子风暴（如 TNF-alpha, IL-1），激活宿主抗原提呈细胞（APCs）。
- 阶段 II：供体 T 细胞的激活与增殖（效应期）。 宿主 APCs 将同种异体抗原提呈给供体 T 细胞。供体 T 细胞识别 MHC 差异后被激活，分化为 Th1/Th17 细胞并大量增殖（Clonal Expansion）。
- 阶段 III：细胞与炎性效应（破坏期）。 活化的 T 细胞及单核巨噬细胞迁移至靶器官，通过 Fas/FasL 途径及穿孔素/颗粒酶系统，直接杀伤宿主细胞，导致组织坏死和器官衰竭。
临床分型：急性 vs 慢性
| 特征维度 | 急性 GvHD (aGvHD) | 慢性 GvHD (cGvHD) |
|---|---|---|
| 发生时间 | 通常 < 100 天 | 通常 > 100 天 |
| 病理本质 | 强烈的炎症坏死反应 | 自身免疫样疾病 + 纤维化 |
| 典型症状 | 斑丘疹、黄疸、大量水样腹泻 | 硬皮病样改变、口腔粘膜苔藓、干眼症 |
| 生物标志物 | REG3-alpha, ST2 | BAFF, CXCL9 |
难治性 GvHD 与 MSC 治疗
约 30%-50% 的 aGvHD 患者对一线皮质类固醇治疗无响应，被称为“类固醇难治性 GvHD”（SR-GvHD），预后极差。MSC 因其独特的免疫豁免特性和强大的旁分泌调节功能，成为该领域的突破性疗法：
- 免疫抑制： MSC 通过分泌 IDO、PGE2 和 TGF-beta，直接抑制效应 T 细胞的增殖，并诱导 Tregs 生成。
- 组织修复： MSC 具有归巢至炎症部位的能力，分泌生长因子（如 HGF, VEGF）促进受损肠道和皮肤上皮的再生。
- 临床地位： 多个国家的监管机构已批准 MSC 产品用于治疗儿童或成人 SR-GvHD（如 Prochymal, Temcell）。
参考文献与学术点评
[1] Ferrara J L, et al. (2009). Graft-versus-host disease. Lancet.
[学术点评]：GvHD 领域的“圣经”级综述，详细阐述了经典的病理生理学三阶段模型，是临床理解该疾病的基础。
[2] Le Blanc K, et al. (2008). Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet.
[学术点评]：里程碑式研究，首次在大规模临床试验中证实了 MSC 治疗激素难治性 GvHD 的显著疗效，奠定了 MSC 在该适应症的临床地位。
[3] Zeiser R, Blazar B R. (2017). Acute Graft-versus-Host Disease - Biologic Process, Prevention, and Therapy. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：更新了对 GvHD 分子机制的认识，特别是 JAK/STAT 通路及微生态（Microbiota）在疾病进程中的作用。