ADCC 效应
ADCC（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）是一种由免疫效应细胞（主要是 NK 细胞）介导的免疫机制。在这种效应中，特异性抗体的 Fab 段结合肿瘤细胞表面的抗原，而其 Fc 段与效应细胞表面的 Fc 受体（主要是 $Fc\gamma RIIIa / CD16$）结合。这种“桥接”作用触发效应细胞释放穿孔素和格兰酶，从而导致靶细胞凋亡。ADCC 是许多临床一线抗肿瘤单克隆抗体（mAb）发挥疗效的关键机制之一。
杀伤机制：从识别到执行
ADCC 效应的触发是一个高度精密的多步骤过程，通常不依赖补体系统的激活：
- 第一步：抗体调理（Opsonization）。 抗体（通常是治疗性 IgG1）的 Fab 段特异性结合肿瘤细胞表面的抗原位点。
- 第二步：Fc 桥接。 NK 细胞表面的 CD16 受体识别并结合已附着在靶细胞上的抗体 Fc 片段。这种多价结合产生极强的亲和力。
- 第三步：脱颗粒与凋亡。 信号传导触发 NK 细胞脱颗粒，释放穿孔素（Perforin）在靶细胞膜上形成孔道，随后颗粒酶（Granzymes）进入胞内激活 Caspase 级联反应，诱导细胞凋亡。
影响 ADCC 效能的关键因素
| 影响维度 | 因素详述 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 抗体糖基化 | Fc 段 岩藻糖（Fucose） 的去除 | 去除岩藻糖可将 CD16 结合力提升 50 倍（如奥妥珠单抗）。 |
| CD16 多态性 | 158 位点 V/F 突变 (Valine vs Phenylalanine) | $158V/V$ 纯合子患者对利妥昔单抗的临床响应通常更好。 |
| 抗原表达量 | 靶细胞表面抗原密度 | 密度过低无法有效触发 Fc$\gamma$R 聚集，导致逃逸。 |
首席科学家点评 (Chief's Perspective)
在 **SinoCellGene** 的抗体工程实践中，优化 ADCC 效应是提升单抗效力的“胜负手”。目前的研发趋势已从简单的单抗转向“Fc 工程化”，例如通过氨基酸突变或去岩藻糖技术强化其与 NK 细胞的相互作用。同时，随着 CAR-NK 技术的兴起，我们不仅在利用内源性 ADCC，还在尝试通过分泌特定趋化因子（如 CCL22/CCL17）来优化效应细胞在肿瘤部位的浸润，从而最大化这种杀伤潜力。
参考文献与学术点评
[1] Clynes R A, et al. (2000). Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nature Medicine.
[学术点评]：揭示了 ADCC 在 mAb 抗肿瘤治疗中的不可替代性。
[2] Shinkawa T, et al. (2003). The absence of fucose but not the presence of galactose or bisecting N-acetylglucosamine of IgG1 is critical for ADCC. JBC.
[学术点评]：去岩藻糖技术的理论奠基之作，直接推动了二代抗体药物的上市。
[3] Wang W, et al. (2015). NK cells and the tumor microenvironment. Oncology Reports.
[学术点评]：系统论述了肿瘤微环境如何通过下调 CD16 表达来抑制 ADCC 效应。