JAK-STAT 通路
JAK-STAT 通路（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription Pathway）是调节细胞生长、分化及免疫功能的最为直接的信号转导路径之一。该通路通过跨膜受体偶联的 **JAK 激酶** 磷酸化胞质中的 **STAT 转录因子**，使其直接易位至核内驱动特定基因表达。由于其信号转导过程省去了多层级联放大，具有极高的响应效率，是细胞因子发挥生物学效应的黄金轴线。
分子传导的四步曲机制
JAK-STAT 信号的传递是一场高度程序化的磷酸化“接力赛”：
- 受体二聚化： 配体（如 IL-6）结合，诱导受体构象改变并发生二聚化。
- JAK 激活： 结合在受体胞内段的 JAK 激酶相互靠近并发生交叉磷酸化（Auto-phosphorylation）。
- STAT 招募与修饰： 活化的 JAKs 磷酸化受体尾部的酪氨酸残基，从而招募胞质中的 STAT 蛋白。STAT 蛋白被 JAKs 磷酸化。
- 二聚化与易位： 磷酸化的 STATs 通过其 SH2 结构域 形成同源或异源二聚体，迅速穿过核孔结合 DNA 启动子。
在免疫调节与肿瘤学中的核心地位
| 调节分支 | 关键因子轴 | 主要生理/病理功能 |
|---|---|---|
| 抗病毒/促炎 | IFN-γ $\to$ STAT1 | **M1 型极化**、增强免疫监视。 |
| 生存/应激 | IL-6 $\to$ STAT3 | 介导 **CRS**、抗凋亡、支持肿瘤生长。 |
| 2 型炎症 | IL-4 $\to$ STAT6 | **M2 型极化**、肿瘤免疫逃逸、过敏。 |
临床干预：JAK 抑制剂与细胞治疗
针对致力于细胞治疗转化的科学家，JAK-STAT 通路是调控产品“效力”与“毒性”的核心杠杆：
- 预防性干预： 在单倍体相合移植或 CAR-T 后，使用 JAK 抑制剂（如鲁索替尼）可阻断多重因子的反馈环路，有效预防 GVHD 与重症 CRS。
- CAR 设计优化： 通过在 CAR 分子结构中整合 STAT 结合域，可人为调控 T 细胞的增殖动力学与干性维持。
- 逆转 TME： 抑制肿瘤浸润细胞中的 STAT3/STAT6 激活，是打破肿瘤相关巨噬细胞（TAM）免疫抑制的关键。
[1] O'Shea JJ, et al. "JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer." NEJM. 2013. (点评：系统性论述了该通路发现后的前二十年临床转化史，定义了免疫缺陷与激酶亢进的病理坐标。)
[2] Villarino AV, et al. "Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease." Nature Reviews Immunology. 2017. (点评：深度解析了不同亚基组合的选择性逻辑，对精准开发 JAK 抑制剂具有极高指导价值。)
[3] Stark GR, et al. "The JAK-STAT pathway at twenty." Immunity. 2012. (点评：由通路发现者撰写的纪念综述，梳理了从基础克隆到转录组学全景的逻辑演进。)