MSI-H

高度微卫星不稳定性 (MSI-H)

MSI-H 的毛细管电泳检测图谱特征
核心定义	2个及以上微卫星位点发生长度改变
关联机制	错配修复功能缺陷 (dMMR)
临床标签	“不限瘤种”免疫治疗标志物
核心癌种	结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌

高度微卫星不稳定性（Microsatellite Instability-High, MSI-H）是指肿瘤细胞基因组中微卫星序列长度发生的显著异常变异。在临床检测中，若 5 个经典微卫星位点（如 Bethesda 方案）中有 2 个或更多位点发生改变，即判定为 MSI-H。这一现象是由于细胞内错配修复缺陷（dMMR）导致 DNA 复制过程中产生的滑动错误无法得到纠正而积累的结果。

MSI-H 是肿瘤精准治疗领域的里程碑式标志物。它不仅是筛查遗传性林奇综合征的核心指标，更是首个被监管机构批准用于“不限瘤种”预测免疫检查点抑制剂（如派姆单抗）疗效的生物学特征。MSI-H 肿瘤具有极高的肿瘤突变负荷（TMB），能产生大量具有免疫原性的新抗原，从而显著增强免疫系统对肿瘤的识别能力。

生理病理逻辑

MSI-H 肿瘤通过其高度的突变特征塑造了独特的免疫微环境：

   MMR 基因失活 / 启动子甲基化
   →
   微卫星不稳定性 (MSI-H)
   →
   大量移码突变新抗原 & T细胞浸润

临床性能客观评估

MSI-H 在诊断规范与治疗决策中的核心特征分析如下。

MSI-H 临床应用特征分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
免疫治疗获益	MSI-H 肿瘤被定义为“热肿瘤”，对 PD-1 抑制剂响应显著且持久。KEYNOTE-158 研究证实其作为广谱标志物的有效性，客观缓解率（ORR）显著优于非 MSI-H 亚型。
遗传性排查价值	MSI-H 是林奇综合征的临床指征。对于检出 MSI-H 的结直肠癌或子宫内膜癌患者，需通过 BRAF 突变分析或启动子甲基化检测进一步鉴别散发性或遗传性来源。
检测平台对比	PCR 是判读 MSI-H 的金标准，通常基于 5 个单核苷酸重复位点（如 BAT-25, BAT-26 等）。NGS 平台通过覆盖成百上千个微卫星位点，能提供更高的灵敏度及并发检测 TMB 的优势。
预后与治疗决策	在 II 期结直肠癌中，MSI-H 患者复发风险低，预后良好。临床证据提示此类患者无法从单药 5-FU 辅助化疗中获益，且该治疗可能产生不利影响，直接改变了常规诊疗路径。

关键关联概念

• **dMMR (错配修复缺陷)**：MSI-H 的病理生理前提，通常通过 IHC 检测四项蛋白（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）缺失。
• **MSI-L (低度微卫星不稳定性)**：5 个位点中仅 1 个改变，通常临床意义等同于 MSS。
• **新抗原 (Neoantigen)**：MSI-H 肿瘤由于大量的移码突变而产生的特异性蛋白，是免疫激活的物质基础。

参考文献

• [1] Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective-retrospective analysis of the KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, 2020.
• [2] Boland CR, et al. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology, 2010.
• [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Biomarker testing for Microsatellite Instability (MSI) in Solid Tumors.
• [4] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine, 2015.
• [5] 微卫星不稳定性临床检测中国专家共识（2025 修订版）：PCR、IHC 与 NGS 检测的一致性判读规范。

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