KRAS
| 文件:Protein KRAS PDB 3GFT.png KRAS蛋白的晶体结构（PDB 3GFT） | |
| 基础信息 | |
|---|---|
| 别名 | C-K-RAS, K-RAS2, K-RAS4A, K-RAS4B, RALD |
| 基因符号 | KRAS |
| 遗传学位置 | |
| 染色体 | 12 p12.1 |
| 数据库标识符 | |
| Entrez | 3845 |
| HGNC | 6407 |
| OMIM | 190070 |
| RefSeq | NM_004985 |
| UniProt | P01116 |
KRAS（全称：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）是一个编码**KRAS蛋白**的基因，位于人类12号染色体上。
KRAS蛋白是一种GTP酶（GTPase），属于RAS蛋白家族的一员。它在细胞信号转导中扮演着“分子开关”的关键角色，负责将细胞外的生长信号传递到细胞核内，从而调控细胞的增殖、分化和存活。
KRAS 是人类癌症中最常见的突变原癌基因之一。其突变常见于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中。长期以来，KRAS蛋白因其表面缺乏适于小分子药物结合的“口袋”而被认为是“不可成药”（Undruggable）的靶点，直到近年来针对KRAS G12C突变的抑制剂问世，这一僵局才被打破。
结构与功能
KRAS基因编码的蛋白质是一种主要结合鸟苷三磷酸（GTP）或鸟苷二磷酸（GDP）的小分子GTP酶。
- 激活态（On）：当KRAS与GTP结合时，它处于激活构象，能够激活下游信号通路（如MAPK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路）。
- 失活态（Off）：当GTP被水解为GDP后，KRAS变为非激活构象，信号传导终止。
在正常生理状态下，KRAS的激活受到严格调控。但在肿瘤细胞中，KRAS 基因发生的点突变（主要是第12、13或61号密码子）会破坏其GTP水解能力，导致KRAS蛋白被锁定在持续激活的“开启”状态，进而导致细胞不受控制地恶性增殖。
临床意义
KRAS 突变在多种恶性肿瘤中具有极高的发生率，是重要的预后指标和伴随诊断靶点。
突变频率
根据《肿瘤病理学》及COSMIC数据库统计，主要癌种的突变率如下[1]：
- 胰腺导管腺癌：突变率 > 90%（绝大多数为G12D、G12V）。
- 结直肠癌（CRC）：突变率约 40%-50%。
- 非小细胞肺癌（NSCLC）：突变率约 25%-30%（其中G12C亚型最常见）。
- 胆管癌：突变率约 20%-25%。
伴随诊断
在临床实践中，KRAS 基因检测是结直肠癌和肺癌患者制定治疗方案前的标准程序：
靶向治疗
历史挑战（“不可成药”）
在长达40年的时间里，KRAS被认为是无法通过药物靶向的。原因在于KRAS蛋白表面非常平滑，缺乏传统小分子药物可以结合的深口袋；此外，其与GTP的亲和力极高（皮摩尔级别），使得药物难以竞争性置换GTP。
突破性进展（G12C抑制剂）
2013年，Kevan Shokat团队发现了KRAS G12C突变体上的一个变构口袋（Switch-II pocket），为药物设计打开了大门。目前已有药物获批上市：
- 索托拉西布（Sotorasib / AMG 510）：全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，通过与突变的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C锁定在GDP结合的失活状态。
- 阿达格拉西布（Adagrasib / MRTX849）：第二个获批的G12C抑制剂，具有较好的入脑能力，对发生脑转移的患者有效。
在研方向
- 泛KRAS抑制剂（Pan-KRAS inhibitors）：旨在抑制所有类型的KRAS突变。
- G12D抑制剂：针对胰腺癌中最常见的G12D突变（目前处于早期临床阶段）。
- 癌症疫苗与TCR-T疗法：针对KRAS新抗原的免疫治疗。
参见
参考文献
- ↑ 王恩华. 肿瘤病理学. 北京: 人民卫生出版社, 2018. ISBN 978-7-117-26610-9.
- ↑ 中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
- ↑ Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Research, 2012, 72(10): 2457-2467.
- ↑ Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.