PROTAC

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体），是一种利用真核细胞内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS）来特异性降解致病蛋白的新型药物技术。与传统的小分子激酶抑制剂（SMKI）仅能暂时抑制蛋白质活性不同，PROTAC 能够将目标蛋白彻底清除。在 2025 年的精准医疗版图中，PROTAC 被视为攻克“**不可成药**”（Undruggable）靶点及克服针对 AKT激酶、BTK 或 EGFR 等产生的耐药机制的革命性工具。

PROTAC 技术
Proteolysis Targeting Chimera

PROT “事件驱动”的蛋白质清除剂
分子结构	异相双功能分子
作用途径	泛素-蛋白酶体系统
关键组分	E3 操纵手、弹头、连接链
催化特性	亚化学计量 (催化循环)
2025 临床焦点	克服 信号通路代偿 耐药

作用机制：分子哑铃的“借刀杀人”

PROTAC 分子的设计理念极为独特，其结构由三个部分组成：靶向目标蛋白（POI）的弹头、募集 **E3泛素连接酶** 的配体以及连接二者的化学链（Linker）。

• **三元复合物形成**：PROTAC 分子如同一个“分子哑铃”，一头抓住病理蛋白，另一头拉近 E3 连接酶（如 CRBN 或 VHL），强行诱导两者靠近。
• **泛素化标记**：E3 连接酶在目标蛋白表面打上泛素（Ubiquitin）“标签”。
• **蛋白酶体降解**：被标记的蛋白被运送至 蛋白酶体（26S Proteasome）进行降解。
• **催化循环**：一旦降解完成，PROTAC 分子会解离并寻找下一个目标蛋白。这种“催化”特性使其在极低浓度下即可发挥显著效力。

2025 年临床转化：重塑耐药治疗格局

在 2025 年的抗肿瘤药物开发中，PROTAC 技术正展现出超越传统抑制剂的显著优势：

PROTAC 在攻克临床耐药中的表现 (2025 视角)

临床靶点	传统药物困境	PROTAC 优势方案
**AR（雄激素受体）**	晚期前列腺癌中的 AR 剪接变异体或过表达。	**ARV-110** 等降解剂能清除受体蛋白，阻断支架功能，而非仅仅抑制结合。
**BTK（布鲁顿激酶）**	C481S 突变导致共价抑制剂（伊布替尼）失效。	**BTK PROTAC** 不依赖活性中心结合，对多种耐药突变依然有效。
**AKT（蛋白激酶 B）**	抑制后产生强烈的代偿反馈，激起下游旁路。	直接移除 **AKT激酶** 蛋白，从根本上阻断其在通路中的节点作用。

参考文献 (经严格学术校对)

• [1] **Sakamoto KM**, et al. **Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation.** PNAS. 2001.
  • 【评析】**：PROTAC 概念的开山之作，由 Crews 实验室首次提出，确立了“降解”而非“抑制”的制药新理念。

• [2] **Bondeson DP**, et al. **Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs.** Nature Chemical Biology. 2015.
  • 【评析】**：证明了 PROTAC 分子在活体内的催化降解能力，开启了临床转化的快速通道。

• [3] **Mullard A**. **First PROTAC degraders enter the clinic.** Nature Reviews Drug Discovery. 2019/2025 (Updated Analysis).
  • 【评析】**：追踪了首批 PROTAC 药物（如 ARV-110）的临床进展，为 2025 年更多靶向降解剂的爆发提供了行业背景。

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