NRAS
NRAS（Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog），全称为 神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物，是著名的 RAS家族（KRAS, NRAS, HRAS）成员之一。NRAS 编码一种小 GTP 酶，充当细胞信号传导的分子开关，主要负责将胞外的生长信号传递至 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路。虽然其整体突变率低于 KRAS，但在特定肿瘤中占据主导地位，是约 20% 黑色素瘤 和 10-15% 急性髓系白血病（AML）的关键驱动基因。与 KRAS G12C 突破性进展不同，NRAS 至今仍缺乏获批的直接靶向药物，是临床上最难攻克的靶点之一。
分子机制：被锁死的“开关”
NRAS 蛋白在细胞膜内侧循环，像开关一样工作：结合 GTP 时为“开启”，结合 GDP 时为“关闭”。正常情况下，GTP 的水解（由 GAP 蛋白辅助）会迅速关闭信号。
- 致癌突变位点： NRAS 的突变集中在 Q61（谷氨酰胺，~60%）以及 G12/G13（甘氨酸）。这些突变破坏了 GTP 水解酶的活性位点，导致 NRAS 无法水解 GTP，从而被“锁死”在持续激活状态。
- 独特信号偏好： 与 KRAS 更偏向激活 RAF-MEK-ERK 通路不同，NRAS 突变似乎能更均衡地激活 MAPK 和 PI3K-AKT 通路，这赋予了癌细胞更强的存活能力。
临床景观：黑色素瘤的第二大驱动力
NRAS 突变在肿瘤中的分布具有高度组织特异性。值得注意的是，NRAS 突变与 BRAF 突变通常是互斥的（Mutually Exclusive），构成了黑色素瘤的另一大分子亚型。
| 癌种分布 | 突变频率/位点 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | ~15-25% (主要为 Q61R/K/L) |
通常侵袭性更强，预后较 BRAF 突变型差。对 BRAF 抑制剂无效（甚至有害），主要依赖免疫治疗。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | ~10-15% (G12/G13 > Q61) |
常与 NPM1 或 FLT3 突变共存。对高剂量阿糖胞苷（HiDAC）化疗反应较好，但也可能提示复发风险。 |
| 结直肠癌 (CRC) | ~3-5% | 与 KRAS 突变一样，是抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）的负向预测因子，提示耐药。 |
| 甲状腺癌 (滤泡状) | ~20% | 常见于滤泡状甲状腺癌和低分化甲状腺癌。 |
靶向治疗：最难攻克的堡垒
由于 NRAS 蛋白表面缺乏合适的深疏水口袋供小分子药物结合，直接靶向 NRAS 极为困难。目前的治疗策略主要集中在下游通路抑制和免疫治疗上：
- MEK 抑制剂： 如 比美替尼 (Binimetinib)。NEMO 试验曾尝试使用比美替尼治疗 NRAS 突变黑色素瘤，虽然 PFS 略有延长，但未能显著改善总生存期（OS），目前临床应用受限。
- 免疫检查点抑制剂： PD-1抑制剂 / CTLA-4抑制剂。由于 NRAS 突变肿瘤往往具有较高的突变负荷，免疫治疗（单药或联合）是目前 NRAS 阳性晚期黑色素瘤的标准一线方案。
- 联合策略： 正在探索“MEK 抑制剂 + CDK4/6 抑制剂”或“泛 RAS 抑制剂”等组合疗法，试图从多路阻断其下游信号。
学术参考文献与权威点评
[1] Shimizu K, et al. (1983). Structure of the Ki-ras gene of the human lung carcinoma cell line Calu-1. Nature.
[学术点评]：RAS 家族研究的早期里程碑，揭示了 N-ras 作为该家族第三个成员的致癌潜力。
[2] Dumaz N, et al. (2015). In melanoma, RAS mutations are accompanied by switching signaling from BRAF to CRAF and disrupted cyclic AMP signaling. Cancer Research.
[学术点评]：揭示了 NRAS 突变黑色素瘤独特的信号依赖机制，解释了为何 BRAF 抑制剂在 NRAS 突变肿瘤中可能通过 CRAF 引起矛盾性激活。
[3] Dummer R, et al. (2017). Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO). Lancet Oncology.
[学术点评]：NEMO 3期临床试验，虽证实比美替尼有效，但疗效有限，突显了 NRAS 靶向治疗的艰难现状，确立了免疫治疗的一线地位。