HRAS

HRAS (Harvey RAS)

HRAS 蛋白结构及其细胞膜锚定机制示意图
基因全称	Harvey Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog
基因定位	11号染色体短臂 (11p15.5)
蛋白特征	高度依赖法尼基化修饰
相关综合征	Costello 综合征 (生殖系)

HRAS（Harvey Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog）是 RAS 癌基因家族的重要成员，编码一种进化上高度保守的小 GTP 酶。作为细胞内信号转导的“分子开关”，HRAS 蛋白在胞质膜内侧通过在 GTP 结合（激活态）与 GDP 结合（失活态）之间切换，调节包括 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 在内的多个核心致癌通路。

HRAS 的独特之处在于其对膜定位的极度依赖，尤其是必须经过**法尼基化（Farnesylation）**等翻译后修饰才能发挥生物学功能。这一特性使其成为 RAS 家族中少数可通过法尼基转移酶抑制剂（FTI）实施靶向打击的成员。HRAS 的致癌突变主要分布在第 12、13 及 61 号密码子，常见于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、膀胱癌及唾液腺癌。

分子生物学机制

HRAS 的激活与锚定是其驱动肿瘤进展的核心步骤：

   HRAS 翻译后法尼基化
   →
   细胞膜锚定与 GTP 结合
   →
   下游致癌级联反应持续开放

临床特征与治疗现状客观评估

基于目前精准肿瘤学证据，HRAS 在临床诊断及靶向干预中的表现分析如下。

HRAS 临床分布与治疗特征分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
流行病学特征	HRAS 在所有 RAS 突变肿瘤中占比约 3%。但在特定瘤种中比例显著提升，如 HNSCC（约 4%-8%）及某些罕见亚型的唾液腺癌（可达 25%）。
靶向药物突破	不同于 KRAS，HRAS 无法通过替代修饰逃避法尼基转移酶抑制。法尼基转移酶抑制剂（如 Tipifarnib）在携带 HRAS 突变的复发性或转移性 HNSCC 中已展现出优异的缓解率。
生殖系突变关联	HRAS 基因的生殖系突变（常见为 G12S）是 Costello 综合征的分子病因。患者表现为发育延迟、特征性面容及极高的横纹肌肉瘤发生风险。
检测技术规范	临床诊断中，对于头颈部肿瘤患者，应利用NGS大 Panel 进行 HRAS 全外显子覆盖。识别 HRAS 突变是筛选 FTI 靶向药物临床获益人群的关键。

关联核心概念

• **KRAS / NRAS**：同属于 RAS 家族，但在翻译后修饰及瘤种分布上存在显著差异。
• **法尼基转移酶抑制剂 (FTI)**：针对 HRAS 膜定位过程的特异性阻断药物，如 Tipifarnib。
• **Costello综合征**：由 HRAS 生殖系变异驱动的多系统发育障碍。
• **精准分型 (Precision Subtyping)**：根据 HRAS 突变状态制定的头颈部鳞癌分子分型标准。

参考文献

• [1] Gilardi M, et al. Tipifarnib as a Targeted Therapy for HRAS-Mutant Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clinical Cancer Research, 2020.
• [2] Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research, 2012.
• [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Head and Neck Cancers - Role of HRAS biomarker testing.
• [4] Tidyman WE, et al. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Current Opinion in Genetics & Development, 2009.
• [5] 头颈部鳞状细胞癌 HRAS 突变靶向治疗中国专家共识（2025 修订版）：基因检测频率、FTI 应用指征与疗效评估规范。

RAS 信号通路与致癌基因导航