GAS6
GAS6（Growth Arrest Specific 6）编码一种维生素K依赖性蛋白，是 TAM受体 家族（TYRO3, AXL, MERTK）的高亲和力配体。与结构相似的抗凝蛋白 Protein S 不同，GAS6 对凝血级联反应没有直接抑制作用，而是作为一个分子“桥梁”，通过其 N 端的 Gla结构域 结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)，并通过 C 端的 LG 结构域激活吞噬细胞或癌细胞上的 TAM 受体。这一机制在生理上驱动胞不作用 (Efferocytosis) 以维持免疫稳态；但在病理状态下，GAS6 的过度分泌会持续激活肿瘤细胞的 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 通路，促进肿瘤细胞存活、上皮-间质转化 (EMT) 及耐药性产生。因此，GAS6-AXL 轴已成为非小细胞肺癌、肾癌等多种实体瘤的重要治疗靶点。
分子机制：细胞间的“死亡之吻”与生存信号
GAS6 的功能依赖于一种特殊的“桥接”机制，它将表达“吃我”信号的细胞与表达 TAM 受体的细胞物理连接起来，产生截然不同的下游效应。
- γ-羧化与磷脂识别 (Gla Domain)：
GAS6 的 N 端含有富含谷氨酸的 Gla 结构域。在维生素K的辅助下，这些谷氨酸残基发生γ-羧化修饰，使其能够结合钙离子，进而特异性识别并结合凋亡细胞外翻的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)。若缺乏维生素K或使用华法林，GAS6 将失去功能。 - 受体二聚化与信号激活 (LG Domain)：
GAS6 的 C 端含有层粘连蛋白 G (LG) 结构域，负责结合并交联细胞膜上的 AXL、TYRO3 或 MERTK 受体。这种结合诱导受体二聚化和自身磷酸化，激活下游强效的生存信号通路（如 PI3K/AKT, NF-κB），在吞噬细胞中抑制炎症反应，在肿瘤细胞中则导致耐药。
GAS6-AXL 信号传导轴
临床意义：从自身免疫到肿瘤耐药
肿瘤微环境中的“帮凶”
GAS6 是肿瘤微环境（TME）中关键的旁分泌因子。它通常由肿瘤相关的基质细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞）分泌，通过旁分泌方式激活癌细胞上的 AXL 受体，赋予癌细胞极强的生存优势和侵袭能力，是多种靶向治疗耐药（如 EGFR TKI 耐药）的元凶。
| 临床领域 | 病理机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 实体瘤 (NSCLC/肾癌) | GAS6/AXL 过表达 | 高水平 GAS6 与不良预后显著相关。在肺癌中，GAS6 介导对 奥希替尼 等药物的获得性耐药；促进上皮-间质转化 (EMT)，导致转移。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 胞不作用缺陷 | GAS6 浓度不足或功能障碍导致巨噬细胞无法有效清除凋亡细胞，继发性坏死释放自身抗原，诱发自身免疫反应。 |
| 血栓与凝血 | 血小板稳定化 | 虽然不直接凝血，但 GAS6 结合血小板有助于稳固血栓。华法林 治疗会抑制 GAS6 的 γ-羧化，可能产生部分抗炎或抗癌的副作用。 |
| 慢性肾病 (CKD) | 系膜细胞增殖 | GAS6 可作为肾损伤的生物标志物。其促增殖作用在肾小球肾炎中可能加重病理改变，但在急性损伤中可能有保护作用。 |
治疗策略：切断配体-受体轴
针对 GAS6-TAM 轴的药物开发主要集中在肿瘤免疫治疗和抗纤维化领域。
- GAS6 中和抗体 / 诱饵受体：
使用高亲和力的 Axl-Fc 融合蛋白（如 Batiraxcept）作为“诱饵”，竞争性结合游离的 GAS6，阻止其激活细胞表面的受体。这种策略在卵巢癌和肾癌模型中显示出抑制转移的效果。 - 小分子 AXL 抑制剂：
药物如 Bemcentinib (R428) 和 Dubermatinib 旨在阻断 GAS6 结合后的激酶活性，目前正与 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）联用进行临床试验，以逆转免疫抑制微环境。 - 华法林的作用：
作为维生素 K 拮抗剂，华法林 能够生成无功能的“脱羧基 GAS6”。一些回顾性研究探讨了其在降低特定癌症转移风险中的潜在益处。
学术参考文献与权威点评
[1] Manfioletti G, et al. (1993). The protein encoded by a growth arrest-specific gene (gas6) is a new member of the vitamin K-dependent proteins. Molecular and Cellular Biology. 1993;13(8):4976-4985.
[学术点评]：基因发现。首次克隆并鉴定了 GAS6 基因，揭示了其与 Protein S 的同源性以及维生素 K 对其功能的必要性。
[2] Nagata K, et al. (1996). Identification of the product of growth arrest-specific gene 6 as a common ligand for Axl, Sky, and Mer receptor tyrosine kinases. Journal of Biological Chemistry. 1996;271(47):30022-30027.
[学术点评]：配体确认。确立了 GAS6 是 TAM 受体家族（Axl, Sky/Tyro3, Mer）的通用配体，开启了该领域的信号传导研究。
[3] Lemke G, Rothlin CV. (2008). Immunobiology of the TAM receptors. Nature Reviews Immunology. 2008;8(5):327-336.
[学术点评]：免疫综述。系统阐述了 GAS6-TAM 系统在调节固有免疫、清除凋亡细胞以及预防自身免疫病中的核心作用。
[4] Graham DK, et al. (2014). The TAM family: phosphatidylserine-sensing receptor tyrosine kinases gone awry in cancer. Nature Reviews Cancer. 2014;14(12):769-785.
[学术点评]：肿瘤综述。详述了 GAS6 在癌症中的角色，特别是在促进存活、转移和耐药性方面的机制，以及作为治疗靶点的潜力。