Protein S
Protein S（由 PROS1 基因编码）是一种维生素K依赖性血浆糖蛋白，在抗凝系统和先天免疫中扮演双重角色。在循环系统中，它作为 活化蛋白C (APC) 的关键辅助因子，共同降解凝血因子 Va 和 VIIIa，从而抑制凝血酶的产生。此外，Protein S 也是 TAM受体家族（尤其是 TYRO3 和 MERTK）的内源性配体。通过结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸，它充当“分子桥梁”触发 胞葬作用，在维持血管完整性、防止血栓形成以及抑制炎症反应中具有不可替代的作用。
双重功能机制
Protein S 的分子结构决定了其跨领域的生物学功能，主要通过其 N 端 Gla 结构域结合带负电的磷脂。
- 辅因子活性（抗凝）：
在血浆中，Protein S 增强 活化蛋白C (APC) 对凝血因子 FVa 和 FVIIIa 的灭活效率。
注：只有“游离态”的 Protein S 具有抗凝活性；当其与补体结合蛋白 C4BP 结合时，该功能被抑制。 - TAM 受体配体（免疫调节）：
Protein S 的 C 端 SHBG 样结构域可结合 MERTK 或 TYRO3。
当组织发生凋亡时，Protein S 结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)，并同时募集吞噬细胞表面的 TAM 受体，介导“无炎性”清除（胞葬作用）。 - 血管保护：
通过激活内皮细胞上的 TAM 受体，Protein S 有助于维持血管内皮屏障功能并抑制白细胞黏附。
临床景观：血栓性疾病与自身免疫
Protein S 的水平或功能下降会导致促凝与促炎平衡的破坏。
| 病理状态 | 临床机制 | 临床后果 |
|---|---|---|
| 遗传性 Protein S 缺乏症 | PROS1 基因突变（I、II、III型） | 极大地增加了深静脉血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 的风险。纯合子突变可能导致致命的新生儿暴发性紫癜。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 抗 Protein S 自身抗体 / C4BP 消耗 | Protein S 功能降低导致凋亡碎片清除障碍，诱发自身免疫反应。临床上表现为高凝状态及炎症加重。 |
| 获得性缺乏 | 妊娠、口服避孕药、维生素K缺乏 | 肝功能受损或使用华法林时，Protein S 合成减少或活性降低，形成易栓症。 |
研究与应用前景
- 生物标志物： 游离 Protein S 水平是评估不明原因血栓风险的常规临床检测指标。
- 重组蛋白治疗： 重组人类 Protein S 正在被探索用于治疗严重的先天性缺乏症以及缺血性脑卒中（通过 TAM 受体的神经保护作用）。
- 肿瘤免疫： 在肿瘤微环境中，Protein S 可能通过激活巨噬细胞上的 MERTK 产生抑制性信号。研究如何靶向这种相互作用（如利用 Gas6/Protein S 诱饵受体）是当前肿瘤免疫的热点。
关键关联概念
- 活化蛋白C (APC)： Protein S 的主要凝血协同伙伴。
- C4BP： 调控 Protein S 活性的血浆结合蛋白。
- 胞葬作用： Protein S 介导的生理性垃圾清除过程。
- Gas6： TAM 受体的另一种主要配体，与 Protein S 具有结构同源性。
学术参考文献与权威点评
[1] Dahlbäck B. (1991). Protein S and C4b-binding protein: components involved in the regulation of the protein C anticoagulant system. Thrombosis and Haemostasis.
[学术点评]：抗凝基石。Dahlbäck 教授详细阐明了 Protein S 与 C4BP 的相互作用及其对蛋白 C 系统精细调控的意义。
[2] Stitt TN, et al. (1995). The anticoagulants protein S and GAS6 are ligands for the TYRO3/AXL/MERTK family of receptor tyrosine kinases. Cell.
[学术点评]：跨界发现。首次报道了 Protein S 作为 RTK 配体的功能，打破了其仅作为抗凝因子的传统认知，开启了 TAM 受体研究的新篇章。
[3] Lemke G, Burstyn-Cohen T. (2010). TAM receptors and the clearance of apoptotic cells. Annals of the New York Academy of Sciences.
[学术点评]：免疫稳态。强调了 Protein S 在介导胞葬作用中的核心地位，及其在防止慢性炎症和自身免疫病中的重要性。