AXL
AXL（亦称 UFO、ARK 或 Tyro7）是 TAM受体家族（Tyro3, AXL, MERTK）中与肿瘤侵袭和耐药关联最为紧密的成员。AXL 对其唯一配体 Gas6 具有极高的亲和力。在生理状态下，AXL 参与血管完整性维护和免疫自稳；在病理状态下，它是驱动 上皮-间质转化 (EMT)、增强肿瘤细胞干性及介导对靶向治疗（如 EGFR-TKIs）和免疫治疗产生获得性耐药的核心分子。此外，AXL 还作为多种病毒（如 寨卡病毒、埃博拉病毒）进入宿主细胞的辅助受体。
分子机制：多功能的“存活开关”
AXL 的激活模式多样，除经典的配体依赖二聚化外，还包括受体串扰（Crosstalk）和异二聚化。
- Gas6-AXL 轴：
Gas6 以极高亲和力（皮摩尔级）结合 AXL。这种结合依赖于 AXL 胞外区的两个 Ig-like 结构域。Gas6 诱导的 AXL 磷酸化激活 AKT 通路，强烈抑制细胞凋亡并促进细胞周期进展。 - EMT 与转移驱动：
AXL 是 EMT 诱导因子（如 Snail, Slug）的下游靶点，反过来 AXL 信号又进一步下调 E-cadherin 并上调 Vimentin，赋予肿瘤细胞运动和侵袭能力。 - 受体交互与旁路激活：
在 EGFR 或 HER2 被抑制时，AXL 可通过物理相互作用被这些受体反向激活，或作为旁路信号维持细胞存活，这是 获得性耐药 的核心分子生物学机制。 - 病毒劫持受体：
AXL 并不直接结合病毒颗粒，而是通过结合含有 PtdSer 的病毒包膜桥接蛋白（类似胞葬作用），辅助病毒进入细胞。
临床景观：耐药性的“主控器”
| 临床挑战 | AXL 的角色 | 典型疾病/表现 |
|---|---|---|
| EGFR/ALK 耐药 | 旁路激活与基因扩增 | 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，AXL 过表达是奥希替尼等三代 TKI 耐药的主要机制之一。 |
| 免疫检查点耐药 | 诱导免疫抑制微环境 | AXL 抑制 I型干扰素 反应，并促进 PD-L1 表达。在黑色素瘤中，高 AXL 表达常预测抗 PD-1 治疗无效。 |
| 肿瘤转移 | 驱动 EMT 表型 | 在三阴性乳腺癌和胰腺癌中，AXL 驱动循环肿瘤细胞 (CTC) 的产生及远端器官定植。 |
治疗策略：打破耐药僵局
- 小分子抑制剂 (TKIs)：
Bemcentinib (BGB324)： 首个进入临床的高选择性 AXL 抑制剂，在联合 PD-1 抗体或化疗中显示出改善预后的潜力。
Gilteritinib： 已获批用于 AML，同时抑制 FLT3 和 AXL。 - 诱饵受体 (Decoy Receptors)：
AVB-500 (Batiraxcept)： 通过高亲和力结合环境中的 Gas6，实现对 AXL 信号的“上游阻断”，目前在卵巢癌研究中处于领先地位。 - 抗体偶联药物 (ADC)：
利用肿瘤细胞表面高表达的 AXL 作为载体，递送细胞毒性药物，旨在精准杀伤耐药克隆。
关键关联概念
- 上皮-间质转化 (EMT)： AXL 最具代表性的细胞效应。
- Gas6： AXL 的高亲和力“专属”激活子。
- 获得性耐药： AXL 在临床应用中最具威胁的角色。
- TAM受体家族： 协同调控免疫与细胞生存的蛋白质网络。
学术参考文献与权威点评
[1] O'Bryan JP, et al. (1991). axl, a transforming gene isolated from primary human myeloid leukemia cells, encodes a novel receptor tyrosine kinase. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：发现史。首次克隆 AXL（原称 UFO），并揭示其具备致瘤转化的潜力。
[2] Gjerdrum C, et al. (2010). Axl is an essential epithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breast cancer metastasis. PNAS.
[学术点评]：功能核心。该研究确立了 AXL 作为 EMT 和肿瘤转移关键开关的地位，开辟了靶向 AXL 抑制转移的研究领域。
[3] Zhang Z, et al. (2012). Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Nature Genetics.
[学术点评]：耐药里程碑。详细阐明了 AXL 如何介导 NSCLC 对 EGFR 抑制剂的获得性耐药，具有极高的临床指导价值。