AML
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一组高度异质性的造血干祖细胞克隆性恶性疾病。其特征是骨髓及外周血中原始髓系细胞（Blast）异常增殖并发生分化阻断，导致正常造血受抑，临床表现为严重的贫血、出血及感染。AML 是成人最常见的急性白血病，且具有极强的侵袭性和复发风险。现代诊疗强调基于细胞遗传学与分子突变（如 FLT3, NPM1, IDH1/2）的精准分型。随着 Sabatolimab 等针对 TIM-3 靶点的免疫调节剂及 白血病干细胞（LSCs）靶向药物的研发，AML 已从传统的化疗模式步入精准靶向与免疫联合的新时代。
发病机制：多阶段打击模型
AML 的发生通常被认为符合“双打击”或“多打击”模型，涉及细胞增殖、分化及免疫监控的全面失调：
- I 类突变：赋予增殖优势。 如 FLT3-ITD 或 KIT 突变，激活下游激酶通路，导致细胞失控性克隆性扩增。
- II 类突变：阻断细胞分化。 如 NPM1、CEBPA 突变或融合基因（如 PML-RARA），干扰髓系细胞从原始阶段向成熟细胞分化。
- 表观遗传与代谢重排： 如 DNMT3A 或 IDH1/2 突变，造成大规模 表观遗传学疤痕 或产生致癌代谢物（2-HG），进一步固化恶性表型。
- 免疫微环境重塑： AML 细胞及其生成的 白血病干细胞（LSCs）高表达 TIM-3，并分泌大量抑制性因子募集 髓系抑制细胞（MDSCs），阻断 癌症免疫循环。
AML 核心治疗药物与机制对比表
| 药物类别 | 代表药物 | 药理机制与临床价值 |
|---|---|---|
| BCL-2 抑制剂 | 维奈克拉 (Venetoclax) | 诱导线粒体凋亡，是老年 AML 患者的标准方案核心。 |
| FLT3 抑制剂 | 吉瑞替尼, 米妥妥英 | 针对高复发风险的 FLT3 突变株进行精准打击。 |
| 免疫调节剂 | Sabatolimab | 阻断 TIM-3 轴，激活 T 细胞并清除 LSCs。 |
| 分化诱导剂 | 全反式维甲酸 (ATRA) | 针对 M3 型 (APL)，使恶性原始细胞分化成熟。 |
当前挑战：复发与微残余病灶 (MRD)
尽管缓解率有所提高，但 AML 的高复发率仍是主要瓶颈，其根源在于：
- 白血病干细胞 (LSCs) 的逃逸： 传统的“7+3”化疗只能清除外周血和骨髓中的普通原始细胞，对处于休眠期的 白血病干细胞 几乎无效。
- 免疫耗竭图谱： 慢性病程中，患者体内的 T 细胞往往带有深度的 表观遗传学疤痕，即使达到血液学缓解，免疫系统的监控功能依然处于 T 细胞耗竭 状态。
- 克隆演化： 在治疗压力下，肿瘤可能发生克隆漂移，产生新的突变株，导致 肿瘤逃逸。
参考文献与学术点评
[1] Dohner H, et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations. Blood.
[学术点评]：该指南是目前全球 AML 风险分层和治疗选择的“圣经”，将分子突变（如 NPM1 和 FLT3）的地位提升到了前所未有的高度。
[2] DiNardo C D, et al. (2019). Venetoclax and Azacitidine in Older Patients with AML. NEJM.
[学术点评]：该研究开创了“非强化化疗”的新时代，证明了 Bcl-2 抑制剂联合方案能够显著延长不适合化疗患者的生存期。
[3] Jan M, et al. (2021). The role of leukemia stem cells in the management of AML. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：系统论述了为何针对 LSCs 是解决 AML 复发的终极途径，并探讨了 Sabatolimab 等药物的生物学合理性。