NKG2A
NKG2A（也称为 KLRC1，Killer Cell Lectin Like Receptor C1）是一种主要表达于 自然杀伤细胞 (NK) 和 CD8+ T 细胞 表面的抑制性受体。它属于 C 型凝集素样受体家族，通常与 CD94 形成异源二聚体，特异性识别非经典 MHC I 类分子 HLA-E。NKG2A 通过其胞内段的 ITIM 基序传递抑制信号，下调免疫效应细胞的活性。在肿瘤微环境中，HLA-E 的高表达通过 NKG2A 途径诱导免疫逃逸。截至 2026 年，NKG2A 已成为继 PD-1/CTLA-4 之后最具潜力的免疫检查点靶点之一，针对其开发的单克隆抗体（如 Monalizumab）正在多项联合疗法中进行临床验证。
分子机制：HLA-E 介导的免疫制动
NKG2A 的功能依赖于其与 CD94 形成的异源二聚体。该受体复合物的胞外域通过识别 HLA-E 分子中携带的特定先导序列肽段，感知靶细胞的健康状态。
- 抑制性信号传导：
当 NKG2A 结合 HLA-E 后，其胞内段的两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）发生磷酸化。随后招募含 SH2 结构域的酪氨酸磷酸酶 SHP-1 和 SHP-2，去磷酸化早期激活信号（如 ZAP70、SLP-76），从而阻断细胞因子的产生和细胞毒性颗粒的释放。 - 与 PD-1 通路的互补性：
研究表明，NKG2A 和 PD-1 在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上常共表达，但其调节机制具有独立性。NKG2A 更多地参与调节 NK 细胞的早期响应和特定 T 细胞群的耗竭状态。 - 肿瘤逃逸策略：
肿瘤细胞通过上调 HLA-E（常由 IFN-γ 诱导）来激活免疫细胞表面的 NKG2A，形成一种主动的防御屏障，躲避 NK 细胞的杀伤。
临床图谱：NKG2A 靶向治疗的进展
| 在研药物/策略 | 靶向方案 | 临床意义 (2026 最新) |
|---|---|---|
| Monalizumab | 抗 NKG2A 人源化单抗 | 与西妥昔单抗联合治疗 HNSCC，显著提升 ORR；在肺癌联合方案中表现稳健。 |
| NKG2A 敲除 CAR-NK | CRISPR 基因编辑 | 通过敲除抑制性受体提升 CAR-NK 在实体瘤微环境中的浸润与持久杀伤力。 |
| 双特异性衔接器 | HLA-E / NKG2A 阻断双抗 | 针对高表达 HLA-E 的肿瘤，阻断抑制信号的同时招募 NK 细胞。 |
科研策略：基于 NKG2A 的细胞疗法优化
- 解除“免疫刹车”： 在 SinoCellGene 的研发路径中，通过 shRNA 或 CRISPR/Cas9 沉默 NK 细胞表面的 NKG2A，可显著逆转肿瘤介导的抑制作用。
- 联合免疫检查点阻断 (ICB)： NKG2A 阻断与 PD-L1抑制剂 的联合具有双重效应：既通过 T 细胞杀伤肿瘤，又通过解除 NK 细胞抑制实现对肿瘤的“全方位扫荡”。
- 生物标志物筛选： 临床研究强调需根据肿瘤组织的 HLA-E 表达水平和 TIL 的 NKG2A 浸润密度进行分层，以精准筛选单抗治疗获益人群。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] André P, et al. (2018). Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both NK and CD8+ T Cells. Cell. 2018;175(7):1731-1743.
[点评]：该项里程碑研究正式确立了 NKG2A 作为继 PD-1 后的新一代免疫检查点地位。
[2] Borst L, et al. (2020/2026 Update). Targeting the NKG2A/HLA-E immune checkpoint to enhance anti-tumor immunity. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
[点评]：详述了 NKG2A 在实体瘤微环境中的作用，并更新了 2026 年多项单抗联合方案的 II/III 期临床反馈。
[3] Van Hall T, et al. (2019). Selective HLA-E-Restricted CD8+ T Lymphocytes Are Prominent Responders in Cancer Immunotherapy. Cell Reports.
[点评]：阐明了除 NK 细胞外，NKG2A 对特定 HLA-E 限制性 T 细胞群的精细调节。