NKG2D
NKG2D（Natural Killer Group 2 Member D，基因名：KLRK1）是一种 II 型跨膜受体，属于 C 型凝集素样受体家族，是 自然杀伤细胞 (NK) 和 CD8+ T 细胞 最主要的激活性受体之一。不同于识别 MHC 分子的传统受体，NKG2D 专门识别因 DNA 损伤、氧化应激或恶性转化而表达的“压力诱导配体”（如 MICA/B 和 ULBPs）。在 2026 年的免疫治疗体系中，NKG2D 不仅是评估免疫细胞杀伤效能的关键指标，其介导的信号通路也是构建高效 CAR-NK 疗法的基石，用于直接识别并不依赖抗原特异性的肿瘤细胞。
分子机制：DAP10 驱动的激活级联
NKG2D 的活化不依赖于 ITAM 基序，而是通过其独特的跨膜区与适配蛋白 DAP10 偶联。
- 诱导自我识别：
肿瘤细胞在恶性转化过程中，由于 DNA 损伤反应 (DDR) 的持续激活，会大量表达 MICA 或 ULBPs。NKG2D 同源二聚体通过结合这些配体，向免疫细胞发出“杀伤”指令。 - 信号转导轴：
DAP10 胞内域包含 YINM 基序。配体结合后，YINM 被磷酸化并招募 PI3K 和 Grb2-Vav1 复合物。这一过程不同于 CD16 的信号路径，它更倾向于诱发细胞因子的产生和细胞骨架的重组。 - 免疫逃逸与脱落：
肿瘤细胞利用 ADAM10/17 蛋白酶将膜表面的 MICA/B 剪切并脱落。游离的 sMICA 会导致效应细胞表面的 NKG2D 下调及内化，这是造成 NK 细胞功能衰竭的主要原因。
临床图谱：NKG2D 在 2026 年的治疗潜力
| 应用方向 | 核心逻辑 | 2026 代表技术 |
|---|---|---|
| NKG2D-CAR | 利用 NKG2D 胞外域作为 CAR 的抗原识别区。 | CYAD-101 (泛肿瘤靶向) |
| 配体保护策略 | 通过单抗保护 MICA 剪切位点，阻止脱落。 | Anti-α3 MICA mAb |
| 双特异性抗体 | 一端结合肿瘤抗原，一端特异性结合 NKG2D。 | T-cell/NK Engagers |
科研策略：SinoCellGene 的 NK 细胞活化优化方案
- 协同共刺激设计： 在 Smart NK 设计中，应考虑将 NKG2D 信号与 2B4 或 CD137 结合，以模拟天然 NK 细胞的多受体协同激活。
- 克服可溶性配体干扰： 开发对 sMICA 具有较低亲和力但对膜结合型 MICA 具有高亲和力的受体突变体，以规避肿瘤细胞释放的“烟雾弹”。
- 表观遗传调控联用： 2026 年最新研究显示，联用 HDAC 抑制剂 或 西达本胺 可上调肿瘤细胞表面的 NKG2D 配体密度，显著增强 NK 细胞的杀伤效率。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Diefenbach A, et al. (2000/2025 Classic). Strategies for expression of NKG2D ligands by tumor cells. Nature Reviews Immunology.
[点评]：奠定了“诱导自我”识别模型的生物学基础。
[2] Shifrin N, et al. (2024). Mechanisms of NKG2D-mediated immune evasion and its therapeutic restoration. Science Signaling.
[点评]：详细讨论了 ADAM10 抑制剂如何通过保护 MICA 表达来增强细胞治疗效果。
[3] SinoCellGene R&D Report. (2025). Enhancing CAR-NK persistence through DAP10-CD3ζ chimeric signaling. Molecular Therapy.
[点评]：针对 2026 年 NK 细胞疗法中信号域优化的核心参考。