查看“MEK1/2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MEK1/2</strong>（Mitogen-activated protein kinase kinase 1 and 2）是 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号传导通路中至关重要的 <strong>[[双特异性激酶]]</strong>，由 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 和 <strong>[[MAP2K2]]</strong> 基因编码。作为级联反应中的“咽喉节点”，MEK1/2 接收来自上游 <strong>[[RAF]]</strong> 家族的磷酸化指令，并作为 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 唯一的上游激活剂，通过对 ERK 激活环内特定基序的磷酸化实现信号向下游核转录因子的传递。由于 MEK 在通路中的高汇聚性和唯一底物特征，它成为精准肿瘤学中打击 <strong>[[RAS]]</strong> 或 <strong>[[BRAF]]</strong> 突变肿瘤的核心药靶，也是目前解决激酶抑制剂 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 的标准联合用药成分。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1/2 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">MAP2K1 / MAP2K2 Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:MEK1_2_Structure_Mechanism.png|100px|MEK1/2 蛋白激酶结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">通路唯一的“咽喉”激酶</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">HGNC 符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">MAP2K1 / MAP2K2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">5604 / 5605</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750 / P36507</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">酶学分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">双特异性激酶 (Ser/Thr/Tyr)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~ 43 kDa / 44 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">15q22.31 / 19p13.3</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：双特异性磷酸化与变构调控</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">MEK1/2 在生化特性上具有极高的特异性，其作为“信号传输带”的工作模式如下：</p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性激活：</strong> MEK1/2 能够同时磷酸化 <strong>[[ERK]]</strong> 激活环上的苏氨酸和酪氨酸残基。这种双重修饰是 ERK 获得完全激酶活性并入核的物理前提。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制口袋：</strong> 不同于大多数结合 ATP 位点的激酶抑制剂，临床应用的 MEK 抑制剂（如 <strong>[[曲美替尼]]</strong>）主要结合在紧邻 ATP 口袋的 <strong>[[变构位点]]</strong>。结合后会导致 MEK 构象锁定，使其无法被上游 RAF 磷酸化，从而在不竞争 ATP 的情况下实现高效截断。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>支架蛋白的整合：</strong> MEK1/2 必须结合在 <strong>[[KSR]]</strong> 等支架蛋白上，才能在细胞膜附近形成有效的信号复合体。这种空间上的约束确保了信号传导的定向性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：MEK 抑制剂的多维应用</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        作为通路中唯一的出口节点，MEK 抑制剂在应对 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 驱动型肿瘤中扮演着“守门人”的角色：
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心适应症</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">药理策略与地位</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[曲美替尼]] (Trametinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF+ 黑色素瘤、NSCLC</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 的金标准，解决单药引起的 <strong>[[矛盾激活]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[司美替尼]] (Selumetinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[NF1]] 丛状神经纤维瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全球首个获批用于 NF1 的靶向药，人为重建失去的 <strong>[[GAP]]</strong> 功能。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[比美替尼]] (Binimetinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF V600 突变肿瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[恩考非尼]]</strong>，在结直肠癌等复杂背景下展现更优的耐受性。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药与挑战：反馈回路的反弹</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        肿瘤细胞在 MEK 抑制压力下，会通过极强的代偿机制逃逸：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈抑制解除：</strong> 抑制 MEK 会导致 ERK 活性下降，从而解除了 ERK 对上游 <strong>[[RTK]]</strong>（如 EGFR）的负反馈抑制。这诱发了上游信号的爆发式反弹。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAP2K1 突变：</strong> 少数患者会出现 <strong>[[MEK1 C121S]]</strong> 等获得性突变，这些突变增加了激酶的固有活性或改变了变构口袋，导致药物失效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断新范式：</strong> 现代研究侧重于 MEK 抑制剂联合 <strong>[[SHP2抑制剂]]</strong> 或联合 <strong>[[AKT抑制剂]]</strong>，旨在通过多点封锁彻底切断肿瘤的生存后路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[咽喉节点]] (Bottleneck)：</strong> 描述 MEK1/2 在 MAPK 级联中不可替代的唯一汇聚属性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> MEK 抑制剂相对于传统 TKI 的核心药理优势。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ERK磷酸化]]：</strong> 临床评估 MEK 抑制效力的核心生物标志物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 解释了为什么 MEK 抑制剂是 RAF 抑制剂必须的“降落伞”。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑研究奠定了 MEK 抑制剂在联合方案中解决耐药与毒性的不可或缺地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Gross AM, et al. (2020).</strong> <em>Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床突破。证明了针对单一节点的精准拦截能为遗传性罕见病带来根本性的预后逆转。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Lavoie H, Therrien M. (2015).</strong> <em>The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies.</em> <strong>[[Nature Reviews Molecular Cell Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了 MEK 变构位点的分子演化，是研究新型变构药物设计的核心理论源泉。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1/2 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[MAP2K1]] • [[MAP2K2]] • [[曲美替尼]] • [[司美替尼]] • [[ERK激活]] • [[变构抑制]] • [[NF1]] • [[RAS/MAPK]] • [[咽喉节点]]
        </div>
    </div>

</div>