KSR
KSR（Kinase Suppressor of Ras，Ras 激酶抑制因子）是一类高度保守的 分子脚手架蛋白，在 RAS/MAPK 信号传导级联中起核心组织作用。人类基因组包含两个家族成员：KSR1 和 KSR2。尽管 KSR 在结构上与 RAF 激酶具有高度同源性，但其在进化过程中丧失了直接的催化活性（通常被视为假激酶）。其核心功能是作为平台，通过物理连接将 RAF、MEK 和 ERK 招募至细胞膜邻近区域，从而极大地提升激酶级联的磷酸化效率。在肿瘤精准治疗中，KSR 被视为调节 癌基因成瘾 信号强度的关键阈值蛋白，其与 MEK抑制剂 的联合应用正成为克服耐药的新兴方向。
分子机制：作为“多重接头”的信号调控逻辑
KSR 的核心生化职能在于其独特的变构调控与空间定位能力：
- 空间组装 (Assembly)： 在未受刺激时，KSR1 主要位于胞浆。当 RAS-GTP 生成后，KSR1 被招募至细胞膜。它通过不同的保守结构域（CA）分别预先结合 MEK，并在膜处进一步结合 RAF 和 ERK。
- 变构激活 (Allosteric Activation)： 虽然 KSR 是假激酶，但它能与 BRAF 或 CRAF 形成异源二聚体。这种物理互作能变构激活 RAF 的激酶域，从而开启高效的磷酸化级联。
- 负反馈节点： 活化的 ERK 会通过磷酸化 KSR1 上的多个丝氨酸/苏氨酸位点，诱导其从细胞膜解离，实现信号的自动熄灭。在 KRAS 突变肿瘤中，这种反馈往往被过强的驱动信号所掩盖。
临床景观：KSR 在肿瘤发生与耐药中的地位
KSR1 的表达水平决定了细胞对 RAS/MAPK 信号的敏感性，是精准肿瘤学中极具潜力的调节靶点：
| 病理维度 | 分子特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 促癌驱动 | 在 胰腺癌、结直肠癌 中常观察到 KSR1 过表达。 | 增强突变型 KRAS 的致癌信号输出，促进肿瘤增殖与存活。 |
| 耐药介导 | 介导 BRAF抑制剂 产生的 矛盾激活。 | KSR-RAF 二聚体是导致黑色素瘤耐药后 MAPK 信号反弹的重要结构。 |
| 代谢调控 | KSR2 缺失与严重肥胖及胰岛素抵抗相关。 | 揭示了信号脚手架在全身代谢平衡中的跨学科作用。 |
治疗策略：针对脚手架功能的干预
不同于传统的激酶抑制剂，针对 KSR 的干预旨在破坏信号通路的物理完整性：
- 小分子变构抑制： 研发旨在干扰 KSR 与 MEK 结合或 KSR 与 RAF 二聚化的变构抑制剂。例如，部分化合物能将 KSR 锁定在一种无法被 RAS 招募的 非活性构象。
- 反义寡核苷酸 (ASO)： 通过敲降 KSR1 表达，显著降低肿瘤细胞对 RAS 突变的依赖性，在肺腺癌模型中展现了与化疗的协同增效。
- 垂直联合： KSR 抑制剂与 MEK抑制剂 联合，被认为是彻底封锁 MAPK 通路出口、防止 旁路激活 的理想范式。
关键关联概念
- 脚手架蛋白： 信号传导中通过物理招募而非酶促活性起作用的蛋白质家族。
- 假激酶 (Pseudokinase)： 结构完整但缺乏催化活性的酶类，KSR 为其典型代表。
- RAS/MAPK： KSR 服务的核心信号高速公路。
- 矛盾激活： 达拉非尼等单药诱发的 RAF/KSR 二聚化激活现象。
学术参考文献与权威点评
[1] Kortum RL, et al. (2015). KSR proteins as targets for therapeutic intervention in the Ras/MAPK pathway. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：该综述详尽解析了 KSR 作为药物靶点在克服激酶抑制剂耐药方面的独特优势。
[2] Morrison DK. (2001). KSR: a MAPK scaffold of many faces. Journal of Cell Science.
[学术点评]：通路发现者对该支架蛋白生理功能的早期系统回顾。
[3] Neuzillet C, et al. (2013). Targeting the Ras-ERK pathway in pancreatic cancer. Targeted Oncology.
[学术点评]：讨论了在胰腺癌这类“不可成药”KRAS 肿瘤中，干预 KSR1 这一核心脚手架的临床潜力。