IL-15
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白细胞介素-15（英文：Interleukin-15，简称 IL-15），是一种具有广泛免疫调节活性的细胞因子。它在结构和功能上与 IL-2 高度相似，二者共享部分受体亚基（CD122 和 CD132）。
然而，IL-15 在免疫治疗领域备受瞩目，被视为“更有潜力的 IL-2 替代者”。因为与 IL-2 不同，IL-15 **不会**激活抑制免疫反应的 调节性T细胞 (Tregs)，且不易引起严重的毛细血管渗漏综合征 (CLS)。它是 自然杀伤细胞 (NK) 和 CD8+ 记忆 T 细胞 发育、增殖及长期存活所必需的关键因子[1]。
独特的信号机制：反式提呈
IL-15 的作用机制非常独特，不同于大多数细胞因子的“分泌-结合”模式。
- 结合： IL-15 在抗原提呈细胞（如 树突状细胞）内部产生后，直接与其特异性受体链 IL-15Rα 结合，形成复合物转运至细胞表面。
- 反式提呈 (Trans-presentation)： 表达在树突状细胞表面的 IL-15/IL-15Rα 复合物，以“细胞对细胞”接触的方式，呈递给邻近的 NK 细胞或 T 细胞表面的受体（IL-2/15Rβγc）。
- 激活： 这种反式提呈机制的激活效率比游离的 IL-15 高出数十倍，是体内发挥生理功能的关键模式。
IL-15 与 IL-2 的核心差异
这是理解 IL-15 临床价值最关键的部分。虽然两者共用信号通路（JAK1/3-STAT3/5），但最终的免疫效应截然不同。
| 特性 | IL-2 | IL-15 |
|---|---|---|
| 调节性 T 细胞 (Tregs) | 激活并扩增 （导致免疫抑制） |
不激活 （维持免疫杀伤） |
| NK 细胞 | 促进活性 | 关键发育因子 决定 NK 的分化与存活 |
| CD8+ T 细胞 | 诱导效应 T 细胞， 但可能诱导 AICD (活化诱导细胞死亡) |
维持长效记忆 T 细胞 (Memory T) 并抑制细胞死亡 |
| 毛细血管渗漏 (CLS) | 严重 （剂量限制性毒性） |
极轻微 |
| 给药方式 | 全身给药风险大 | 常与其受体 (Rα) 融合使用 |
临床应用
鉴于其独特的安全性和有效性，IL-15 已成为肿瘤免疫治疗的热门靶点。
1. 肿瘤免疫激动剂
- N-803 (商品名：Anktiva)：
2. 增强细胞疗法 (Armored CAR)
- 在 CAR-T 或 CAR-NK 细胞中转入 IL-15 基因，使其能分泌 IL-15“自给自足”。
- 效果： 显著提高细胞在患者体内的持久性 (Persistence) 和扩增能力，尤其解决了 CAR-NK 细胞存活时间短的痛点。
安全性与副作用
虽然比 IL-2 安全，但在高剂量使用时，IL-15 仍可能引起以下不良反应：
- 低血压
- 发热与寒战（细胞因子释放的表现）
- 血小板减少
- 罕见的皮肤毒性
历史沿革
- 1994年： 两个独立的研究小组同时发现了 IL-15，最初发现其活性与 IL-2 类似，故被称为“T 细胞生长因子”。
- 2000年代： 确立了其“反式提呈”的独特机制及不激活 Tregs 的特性。
- 2019年： IL-15 超级激动剂 (N-803) 获得 FDA 突破性疗法认定。
- 2024年： N-803 正式获批上市，标志着 IL-15 通路药物进入临床应用新阶段。
参见
参考文献
- ↑ Waldmann TA. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nat Rev Immunol. 2006;6(8):595-601.