Notch1
Notch1（Notch Receptor 1）是一种巨大的 I 型跨膜受体蛋白，是高度保守的 Notch信号通路 的核心成员。它在“细胞命运决定” (Cell Fate Decision) 中起着指挥官的作用，通过侧向抑制 (Lateral Inhibition) 机制，防止相邻细胞分化为相同的类型。Notch1 的功能具有显著的组织环境依赖性 (Context Dependency)：在 T-ALL (T细胞急性淋巴细胞白血病) 中，它因发生激活突变而扮演强效癌基因的角色；而在皮肤和头颈部鳞状细胞癌 (SCC) 中，它却因发生失活突变而充当抑癌基因。这种“双面神” (Janus-faced) 特性使其成为肿瘤生物学中最复杂的分子之一。其信号传导依赖于γ-分泌酶 (Gamma-secretase) 介导的膜内剪切，释放胞内段 (NICD) 入核调控转录。
分子机制：受控的膜内剪切 (RIP)
Notch1 的信号传导机制独特，它不依赖磷酸化级联反应，而是依赖于“不可逆”的蛋白水解过程。
- 配体激活与 S2 剪切：
当 Notch1 结合邻近细胞表面的配体（如 DLL4 或 Jagged1）时，机械拉力暴露受体上的 S2 切割位点，由 ADAM 金属蛋白酶进行胞外切割，移除胞外段 (NECD)。 - S3 剪切与 NICD 释放：
随后，γ-分泌酶 复合物在细胞膜内进行 S3 切割，释放 Notch胞内段 (NICD)。 - 转录激活：
NICD 直接进入细胞核，与转录因子 CSL (RBPJ) 结合，招募 MAML1 共激活因子，启动下游靶基因（如 HES1, HEY1, MYC）的转录。
临床图谱：癌基因与抑癌基因的博弈
双重角色 (Dual Role)
Notch1 在肿瘤中的作用完全取决于细胞类型。
法则： 在淋巴样细胞中，它维持干性并驱动增殖（癌基因）；在鳞状上皮细胞中，它促进终末分化并退出细胞周期（抑癌基因）。
| 疾病类型 | 突变模式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| T-ALL (T细胞急性淋巴细胞白血病) |
激活突变 (GOF) >60% 患者携带 HD 或 PEST 域突变 |
核心驱动事件。导致 NICD 产生增加或降解受阻，持续激活通路。是 γ-分泌酶抑制剂 的主要适应症方向。 |
| CLL (慢性淋巴细胞白血病) |
激活突变 (PEST 域截短) |
不良预后标志物。NOTCH1 突变的 CLL 患者通常对化疗（如氟达拉滨）反应较差，且易发生 Richter 转化。 |
| HNSCC / 皮肤 SCC (鳞状细胞癌) |
失活突变 (LOF) 无义突变或移码突变 |
肿瘤抑制因子。Notch1 信号缺失导致鳞状上皮无法正常分化，从而维持未分化增殖状态。 |
| 主动脉瓣钙化 | 单倍剂量不足 | NOTCH1 突变会导致先天性二叶式主动脉瓣 (BAV) 及早发性严重钙化。 |
靶向治疗：毒性与疗效的平衡
尽管 Notch1 是明确的靶点，但由于其在正常肠道杯状细胞分化中的关键作用，直接阻断该通路常导致严重的胃肠道毒性。
- γ-分泌酶抑制剂 (GSIs)：
如 Nirogacestat 和 Crenigacestat。这类泛 Notch 抑制剂在 T-ALL 和硬纤维瘤中显示疗效，但剂量限制性毒性（严重腹泻）限制了其广泛应用。目前多采取间歇给药策略。 - 抗 Notch1 单克隆抗体：
如 Brontictuzumab。旨在特异性阻断 Notch1 而不影响 Notch2/3，以减少肠道毒性。主要针对受体负调节区域 (NRR) 以防止 S2 剪切。
学术参考文献与权威点评
[1] Ellisen LW, et al. (1991). TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms. Cell. 1991;66(4):649-661.
[学术点评]：发现之源。首次在 T-ALL 的 t(7;9) 染色体易位断点处鉴定了人类 Notch1 基因 (TAN-1)，揭示了其致癌潜力。
[2] Weng AP, et al. (2004). Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science. 2004;306(5694):269-271.
[学术点评]：机制突破。发现在超过 50% 的 T-ALL 患者中存在 NOTCH1 的激活性突变（非易位型），确立了其作为 T-ALL 核心驱动基因的地位。
[3] Agrawal N, et al. (2011). Exome sequencing of head and neck squamous cell carcinoma reveals inactivating mutations in NOTCH1. Science. 2011;333(6046):1154-1157.
[学术点评]：反转剧情。全式显测序首次证实 Notch1 在头颈鳞癌中高频发生“失活突变”，颠覆了此前视其为纯粹癌基因的认知，确立了其在鳞状上皮中的抑癌功能。
[4] Garg V, et al. (2005). Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease. Nature. 2005;437(7056):270-274.
[学术点评]：心血管遗传。发现 Notch1 单倍剂量不足是先天性心脏病（二叶式主动脉瓣）的重要遗传病因。