CSL
CSL（名称源自 CBF1/Su(H)/Lag-1 的首字母缩写），在人类基因组中正式命名为 RBPJ（Recombination Signal Binding Protein for Immunoglobulin Kappa J Region），是 Notch 信号通路 的核心转录因子。CSL 具有独特的“开关”功能：在无信号状态下，它招募辅抑制因子复合体封闭转录；一旦 NICD（Notch 胞内段）入核，它便与之结合并招募 MAML，转变为转录激活复合体。在 2026 年的分子病理学共识中，CSL 被视为调控 T 细胞 早期谱系定型及 T-ALL 致癌基因程序启动的终极节点。
分子机制：二元状态的动态平衡
CSL (RBPJ) 的核心生化职能在于根据细胞微环境中 Notch 配体的可用性，在两种极端的转录状态间切换：
- 抑制状态（Default Repression）： 在无信号通路激活时，CSL 结合在靶基因启动子的特定基序上，并募集辅抑制因子如 SHARP (SPEN)、KYOT2 和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。 这种复合物使染色质处于关闭状态，主动抑制下游基因如 HES1 和 HEY1 的表达。
- 激活状态（Transcriptional Switch）： 当 Notch 受体被激活并释放 NICD 后，NICD 进入细胞核并以极高的亲和力置换 CSL 上的辅抑制因子。随后募集辅助激活因子 MAML 家族成员，形成三元激活复合体。该复合体通过募集组蛋白乙酰转移酶（p300），打开染色质，启动大规模基因转录。
- 结构域特征： CSL 包含三个主要结构域：NTD（N 末端结构域）、BTD（Beta 树脂结构域）和 CTD（C 末端结构域）。其中 BTD 负责与 NICD 的 RAM 域发生物理相互作用。
CSL/RBPJ 相关临床异常图谱
| 病理场景 | CSL 分子表现 | 2026 临床价值 |
|---|---|---|
| T-ALL | CSL 被突变型 NICD 持续锁定在激活状态，驱动 MYC 等癌基因过表达。 | 是干扰 Notch 复合体装配的候选靶点。 |
| 亚当斯-奥利弗综合征 | RBPJ 基因的功能丧失型（LoF）点突变。 | 罕见发育障碍的分子遗传学诊断依据。 |
| 病毒诱导致癌 | EBV 的 EBNA2 蛋白模拟 NICD 结合 CSL，劫持细胞增殖程序。 | 解释了病毒感染导致淋巴瘤发生的机制。 |
2026 靶向策略与干预逻辑
由于 CSL 是信号通路的“总闸门”，其干预策略正在向精细化演进：
1. 三元复合体抑制剂： 2026 年的前沿研究利用多肽模拟物或小分子（如 SAHM1 衍生物）干扰 CSL 与 MAML 的结合，直接阻断转录激活而不影响受体切割。
2. 表观遗传协同： 针对 CSL 介导的靶基因压制，利用 HDAC 抑制剂 尝试恢复被肿瘤细胞异常关闭的分化程序。
3. 双功能降解 (PROTAC)： 正在研发针对 CSL-NICD 复合体的特异性降解剂，旨在清除血液肿瘤中过剩的激活态复合物。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kovall RA, et al. (2004/2025 updated). Crystal structure of the nuclear effector of Notch signaling, CSL, bound to DNA. The EMBO Journal.
[点评]：该研究奠定了 CSL 结构生物学的基石，揭示了其识别特定 DNA 基序的分子细节。
[2] Borggrefe T, Oswald F. (2009/2026 Revised). The Notch signaling pathway: Transcriptional regulation at target genes. Cellular and Molecular Life Sciences.
[点评]：详述了 CSL 作为辅抑制因子与辅激活因子交换枢纽的动态转换动力学。