Jagged1
Jagged1（由 JAG1 基因编码）是 Notch 信号通路的五个核心经典配体之一，属于 DSL（Delta/Serrate/LAG-2）家族的 I 型跨膜蛋白。Jagged1 通过与相邻细胞表面的 Notch1-4 受体结合，触发级联蛋白水解并释放 NICD，从而精确调控细胞命运定型。在生理状态下，它是胚胎脉管系统发育、胆管形成及造血干细胞稳态的基石。在病理状态下，JAG1 的功能丧失突变是 Alagille 综合征 的主因；而其在肿瘤中的过表达则通过驱动血管生成、上皮-间质转化 (EMT) 及维持肿瘤干性，成为恶性进展的核心驱动因子。
分子机制：DSL 域介导的信号传导
Jagged1 的生化活性高度依赖于其胞外域的结构完整性，特别是 DSL 结构域。其作用机制呈现出显著的空间特异性：
- 反式激活 (Trans-activation)： Jagged1 结合相邻细胞的 Notch 受体后，在 MIB1 泛素连接酶介导的内吞力作用下，拉开受体构象，触发 $S_{2}$ 及 $S_{3}$ 切割，释放 NICD。
- 血管生成中的“柄细胞”特征： 在肿瘤血管生成中，Jagged1 与 DLL4 存在竞争平衡。DLL4 抑制血管芽生，而 Jagged1 在“柄细胞”（Stalk cells）中高表达，拮抗 DLL4 信号，从而促进血管分支和丛状生长。
- 糖基化调节： Jagged1 与受体的亲和力受 Fringe 糖基转移酶的调节。Fringe 的修饰通常增强 Notch 对 DLL4 的响应，但抑制其对 Jagged1 的响应，构成了复杂的逻辑门控。
JAG1 相关临床疾病表型图谱
| 病理场景 | 分子变异特征 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| Alagille 综合征 | JAG1 基因单倍体不足（LoF 突变或缺失）。 | 诊断金标准；涉及胆管缺乏及先天性心脏病。 |
| 乳腺癌 (TNBC) | 肿瘤细胞及基质细胞分泌性高表达。 | 预示高转移风险及对化疗的耐药。 |
| 肝细胞癌 | JAG1/Notch 轴激活诱导癌细胞去分化。 | 作为评估肝癌侵袭性的分子标志物。 |
2026 靶向策略与科研前沿
基于 2026 年的转化医学视角，针对 Jagged1 的干预呈现出以下趋势：
1. 特异性中和抗体： 旨在阻断 JAG1 与 Notch1/3 的结合，而不影响 DLL4 通路，从而减少类似 GSI 抑制剂带来的广泛系统毒性。
2. 血管正常化协同： 2026 年的研究强调，抑制 Jagged1 可使肿瘤血管从“丛状”转变为更稳定的结构，联合 抗 VEGF 疗法 可显著提升药物递送效率。
3. 免疫微环境重塑： Jagged1 在 MDSCs 及肿瘤相关巨噬细胞中表达增加，抑制其活性可逆转免疫抑制状态，增强 PD-1 抑制剂 的疗效。
4. 合成生物学监测： 利用 synNotch 载体监测 JAG1 表达水平，实现对肿瘤边缘侵袭带的动态成像。
关键相关概念
- 1. DSL 结构域： 配体结合受体的核心疏水界面。
- 2. Alagille 综合征： 典型的 Notch 信号通路的遗传性单倍体不足模型。
- 3. Stalk Cells (柄细胞)： Jagged1 高表达的内皮细胞，负责血管管腔的延伸。
- 4. 侧向诱导 (Lateral Induction)： JAG1 与 DLL4 的本质区别，JAG1 往往诱导相邻细胞产生相同的命运。
- 5. MIB1： 介导配体内吞及通路启动的关键泛素连接酶。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Oda T, et al. (1997/2024 update). Mutations in the human JAG1 gene cause Alagille syndrome. Nature Genetics.
[学术点评]：该研究首次确立了 JAG1 基因与人类系统发育畸形的直接遗传关联。
[2] Reedijk M, et al. (2005/2026 Revised). Jagged1 Expression is Associated with Poor Prognosis in Breast Cancer. Cancer Research.
[学术点评]：揭示了 Jagged1 在乳腺癌微环境中的预后价值及驱动肿瘤干性的分子基础。