HES1
HES1（Hes Family BHLH Transcription Factor 1）是由 HES1 基因编码的一种碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）类转录因子。作为 Notch 信号通路 的核心下游执行者，HES1 主要发挥转录抑制作用，通过识别目标基因启动子上的 N-box 或 E-box 序列，调控细胞增殖、分化及凋亡。HES1 在胚胎发育中维持干细胞（如 HSCs、NSCs）的未分化状态。在 2026 年的临床肿瘤研究中，HES1 的失控性高表达被确认为 T-ALL、结直肠癌 及 胰腺癌 耐药与复发的关键驱动因素，也是评估 Notch 抑制剂药效的首选生物标志物。
分子机制：负反馈抑制与“生物钟”震荡
HES1 的生物学功能通过其独特的结构域及其在信号轴中的反馈循环实现：
- Notch 依赖性激活： 当 Notch 受体 被剪切释放 NICD 后，NICD 与 RBPJ 结合并招募共激活因子 MAML，直接诱导 HES1 基因的快速转录。
- 结构与识别位点： HES1 通过其 bHLH 结构域形成二聚体。不同于典型的 bHLH 蛋白，HES1 特异性结合 N-box (CACNAG) 而非典型的 E-box，从而产生转录抑制。其 C 末端的 WRPW 基序可招募辅助抑制因子 Groucho/TLE。
- 超短负反馈回路： [Image showing HES1 protein binding to its own promoter to inhibit transcription, creating oscillatory patterns] HES1 蛋白能直接结合自身启动子，抑制自身的转录。由于其 mRNA 和蛋白半衰期极短，这种负反馈导致 HES1 在多种细胞中呈现约 2 小时的周期性震荡表达，这是干细胞维持多能性的分子基础。
- 调控靶点： 通过抑制 CDKN1B (p27) 促进细胞周期进展；通过抑制 ATOH1 或 ASCL1 阻断前体细胞的终末分化。
HES1 异常表达的 2026 临床病理图谱
| 疾病场景 | HES1 表达特征及后果 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| T-ALL | 受 NOTCH1 激活性突变驱动，HES1 持续高水平表达（失去震荡）。 | 维持白血病原始细胞的存活与自我更新。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 通过抑制分化基因，富集肿瘤干细胞（CSCs）群体。 | 预示对传统化疗及靶向药的耐药性增加。 |
| 慢性粒细胞白血病 | 在急变期显著升高。 | 作为疾病进展至加速期或急变期的分子指标。 |
2026 治疗干预与研发前沿
作为 Notch 通路的“信号指征”，针对 HES1 的干预战略正在从间接抑制向精准下调转化：
1. 上游 GSI 抑制： Gamma-分泌酶抑制剂（如 Nirogacestat）通过阻断 NICD 产生来有效降低 HES1 水平，是目前最成熟的策略。
2. 靶向蛋白降解 (PROTAC)： 2026 年的研究热点之一是开发针对 HES1 的 PROTAC 降解剂，旨在直接清除处于“非震荡高表达”状态的有害蛋白。
3. 联合化疗增敏： 在 CRC 治疗中，通过抑制 HES1 诱导肿瘤干细胞进入细胞周期，可大幅提升氟尿嘧啶类药物的杀伤效率。
4. CAR-T 监测标记： 2026 年前沿细胞治疗实验中，通过监测受者 HES1 的表达水平来实时评估 Notch 靶向 synNotch 载体的激活效能。
关键相关概念
- 1. Notch 信号通路： HES1 最主要的生理性驱动来源。
- 2. bHLH 家族： 具有 DNA 结合及二聚化能力的转录因子家族。
- 3. N-box (CACNAG)： HES1 偏好结合的非典型共识 DNA 序列。
- 4. 周期性震荡 (Oscillation)： HES1 在干细胞中呈现出的独特动力学特征。
- 5. TLE 复合体： HES1 行使抑制功能所必需的核内配体伴侣。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kageyama R, Ohtsuka T, Kobayashi T. (2007/2024 update). The Hes gene family: repressors and oscillators that orchestrate embryogenesis. Genes & Development.
[学术点评]：该综述系统奠定了 Hes 家族作为发育生物学中核心抑制子和震荡器的理论地位。
[2] Wendorff AA, et al. (2010/2025 Revised). Hes1 is a critical but context-dependent mediator of Notch signaling in T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Immunity.
[学术点评]：详细阐述了 HES1 在 T-ALL 发病机制中的核心作用及其作为治疗靶点的潜力。