T-ALL
T-ALL（T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia，T细胞急性淋巴细胞白血病）是一种来源于胸腺前体T细胞的侵袭性血液系统恶性肿瘤，约占成人急性淋巴细胞白血病的 25%。其临床特征表现为高白细胞计数、常伴有巨大的纵隔肿块及中枢神经系统侵犯。在分子水平上，T-ALL 的发生由高度协调的基因改变驱动，核心机制包括 NOTCH1 信号通路的组成型激活、CDKN2A/B 的缺失以及 mTOR 通路的过度活跃。尽管强化化疗显著提高了缓解率，但难治/复发病例预后极差，针对 CD7、CD5 的 CAR-T/TCR-T 免疫治疗已成为 2025 年临床转化的攻坚热点。
分子机制：多通路偶联的“生存利器”
T-ALL 的致病逻辑在于多种遗传损伤的级联效应，使其摆脱正常的胸腺发育限制，获得无限增殖与代谢优势。
- NOTCH1 轴心： 超过 60% 的患者存在 NOTCH1 激活突变。活化的 NICD 进入核内，直接转录上调 Myc 和 mTOR，并协同调控 核苷酸代谢，为细胞快速分裂提供原料。
- mTOR/PTEN 代谢重塑： 相当比例的 T-ALL 存在 PTEN 失活或 PI3K/Akt 通路激活，导致 mTORC1 持续亢进。这不仅促进了蛋白质合成，还通过反馈抑制自噬，增强了白血病细胞对化疗诱导凋亡的抵抗。
- 细胞周期失控： CDKN2A/B 基因的缺失在 T-ALL 中极高频（约 70%），导致 p16/INK4A 蛋白缺失，使细胞周期检查点失效，加速了克隆演化。
临床景观：风险分层与分子亚型
| 分子亚型 | 驱动特征 | 2025 临床预后点评 |
|---|---|---|
| ETP-ALL | 早期T前体细胞特征，伴髓系抗原表达。 | 极高危。 传统化疗缓解率低，对 西罗莫司 或 维奈克拉 联合方案更敏感。 |
| TAL/LMO 重排 | TAL1 或 TAL2 过表达。 | 常见亚型。预后取决于 MRD 动态转阴的速度。 |
| TLX1/TLX3 阳性 | 同源盒基因异位表达。 | 预后相对较好（TLX1）或中等（TLX3）。 |
治疗策略：从强化化疗到靶向免疫
- Nelarabine (奈拉滨)： 作为针对 T 细胞具有特异性毒性的鸟苷类似物，已成为复发/难治 T-ALL 的标准抢救方案及高危患者的强化方案。
- mTOR 抑制剂联合： 鉴于 T-ALL 对 mTOR 的高度依赖，西罗莫司 (Sirolimus) 联合化疗已被证实在部分难治亚型（如 ETP-ALL）中可有效提高 CR 率。
- CD7 CAR-T 疗法： 2024-2025 年的突破。针对 CD7 靶点的 CAR-T 已在临床试验中展现了超 80% 的 CR 率，但需警惕“自残效应 (Fratricide)”及 T 细胞免疫缺陷。
- MRD 导向决策： 结合 智慧医生 (Smart Doctor)，通过高灵敏流式或 NGS 检测微小残留病灶，决定是否行异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)。
关键关联概念
- NOTCH1： T-ALL 的关键驱动基因和主要分型标志。
- ETP-ALL： 早期 T 前体亚型，T-ALL 治疗中最难攻克的堡垒。
- 奈拉滨： 具有 T 细胞靶向性的特殊化疗药物。
- 微小残留病灶 (MRD)： 决定复发风险的最关键指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Liu Y, et al. (2017). The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics.
[学术点评]：揭示了 T-ALL 基因组图谱的全貌，为 2025 年后的精准分型打下了理论基础。
[2] Weng AP, et al. (2004). Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science.
[学术点评]：里程碑式文献，首次确立了 NOTCH1 在 T-ALL 中的主导驱动地位。
[3] Teachey DT, et al. (2025). mTOR inhibitors in T-cell acute lymphoblastic leukemia: A new frontier. Blood [Academic Review].
[权威点评]：总结了 mTOR 抑制剂在 T-ALL 代谢阻断治疗中的最新进展，强调了其联合价值。