DLL4
DLL4（Delta-like ligand 4）是 Notch 信号通路中至关重要的跨膜配体，主要表达于血管内皮细胞。它是肿瘤血管生成 (Tumor Angiogenesis) 的核心负调控因子，虽然这一描述听起来与其促癌角色矛盾，但实际上 DLL4 通过侧向抑制 (Lateral Inhibition) 机制，限制了血管过度发芽，确保新生血管形成有功能的管腔。在肿瘤微环境中，VEGF 诱导 DLL4 表达，而 DLL4 随后抑制相邻内皮细胞对 VEGF 的反应，形成“尖端细胞-茎细胞” (Tip-Stalk) 模式。阻断 DLL4 虽然会增加血管密度，但会导致形成无灌注功能的、混乱的“非生产性血管” (Non-productive Angiogenesis)，进而饿死肿瘤。因此，DLL4 是解决贝伐珠单抗 (Anti-VEGF) 耐药的关键靶点。
分子机制：血管生成的“修剪剪刀”
血管生成并非简单的“生长”，而是一个需要精确空间控制的过程。DLL4 是防止血管过度生长和混乱的关键“刹车”。
- Tip vs Stalk 细胞选择：
当缺氧组织释放 VEGF-A 时，由于浓度梯度，最前端的内皮细胞成为“尖端细胞” (Tip Cell) 并启动 DLL4 表达。 - 侧向抑制 (Lateral Inhibition)：
Tip Cell 表面的 DLL4 结合相邻细胞（Stalk Cell）上的 Notch1 受体。Notch 信号激活后，下调 Stalk Cell 中的 VEGFR2 表达，使其对 VEGF 不敏感，从而抑制其成为新的 Tip Cell。 - 结果：
确保只有一个 Tip Cell 带领血管发芽，后面的 Stalk Cells 形成管腔。若阻断 DLL4，所有细胞都试图成为 Tip Cell，导致血管由于过度发芽而无法形成有效血流。
临床图谱：抗血管生成的新策略
非生产性血管生成 (Non-productive Angiogenesis)
传统抗 VEGF 疗法旨在“减少”血管数量。而抗 DLL4 疗法的逻辑相反：它通过“增加”无功能的、混乱的微血管，导致血流动力学紊乱，从而造成肿瘤缺氧和坏死。这被称为“功能性去血管化”。
| 应用场景 | 特征/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 实体瘤 (结直肠癌/卵巢癌) | 高表达 DLL4 | DLL4 表达与肿瘤分级和预后不良相关。在对 Avastin (贝伐珠单抗) 耐药的肿瘤中，DLL4 通路往往代偿性激活。 |
| 亚当斯-奥利弗综合征 (AOS) | DLL4 杂合突变 | 一种罕见的先天性疾病，表现为头皮缺损和肢体末端横向缺陷，证实了 DLL4 在胚胎血管发育中的剂量敏感性。 |
| 败血症 (Sepsis) | 炎症诱导表达 | DLL4 可加剧炎症反应。阻断 DLL4 可降低促炎细胞因子风暴，改善败血症生存率。 |
靶向治疗：双特异性抗体的崛起
由于 DLL4 在正常生理血管维持中的作用，早期单抗药物遭遇了明显的安全性挑战，促使研发转向双特异性抗体。
- Anti-DLL4 单抗 (Demcizumab)：
虽然在临床前模型中极其有效，但 I/II 期临床试验显示长期使用会导致肺动脉高压和充血性心力衰竭。这限制了其单药长期应用。 - DLL4/VEGF 双特异性抗体：
如 Navicixizumab (OMP-305B83)。同时阻断 VEGF 和 DLL4。这种策略不仅能协同抗血管生成，还能允许使用更低剂量的 DLL4 抗体，从而减轻心血管毒性。目前在卵巢癌中显示出积极疗效。 - γ-分泌酶抑制剂 (GSIs)：
间接阻断 DLL4 下游信号，但因非选择性抑制所有 Notch 受体，胃肠道副作用较大。
学术参考文献与权威点评
[1] Noguera-Troise I, et al. (2006). Blockade of Dll4 inhibits tumour growth by promoting non-productive angiogenesis. Nature. 2006;444(7122):1032-1037.
[学术点评]：范式转移。该研究首次提出了“非生产性血管生成”概念，证明了与其消灭血管，不如让血管“疯长”至无功能，从而达到抗肿瘤目的。
[2] Ridgway J, et al. (2006). Inhibition of Dll4 signalling inhibits tumour growth by deregulating angiogenesis. Nature. 2006;444(7122):1083-1087.
[学术点评]：背靠背发表。与上篇论文同期发表，确认了 DLL4 阻断剂在多种对 VEGF 抑制剂耐药的肿瘤模型中依然有效。
[3] Duarte A, et al. (2004). Dosage-sensitive requirement for mouse Dll4 in artery development. Genes & Development. 2004;18(20):2474-2478.
[学术点评]：发育生物学。发现 DLL4 是极少数表现出“单倍剂量不足” (Haploinsufficiency) 表型的基因之一，即仅缺失一个等位基因就会导致胚胎致死，强调了其剂量的精确性。
[4] Smith DC, et al. (2014). A phase I dose escalation and expansion study of the anticancer stem cell agent demcizumab (anti-DLL4) in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research. 2014;20(24):6295-6303.
[学术点评]：临床警示。揭示了长期阻断 DLL4 可能导致的心肺毒性，指导了后续药物开发向双特异性抗体或间歇给药方案转变。