KRAS Q61
来自医学百科
KRAS Q61 位于 Switch II 区域的结构示意
| |
| 突变位点 | 第 61 号密码子 (Q61) |
|---|---|
| 常见替换 | 谷氨酰胺 → 组氨酸/亮氨酸 |
| 突变类型 | 错义突变 |
| 生化效应 | 严重抑制 GTP 水解 |
KRAS Q61 突变是 KRAS 基因中继第 12、13 位密码子之后的第三大突变热点。第 61 位谷氨酰胺（Glutamine）在 KRAS 蛋白的催化循环中起着至关重要的作用，它负责协调水分子以促进 GTP 的水解。当该位点发生突变（如 Q61H、Q61L、Q61R）时，KRAS 蛋白将丧失内在的 GTPase 活性，使其锁定在持续激活的结合状态[1]。
生化机制
Q61 位点位于 KRAS 蛋白的 **Switch II** 区域。在结构生物学上，Q61 的侧链通过氢键稳定了 GTP 水解的过渡态。突变后的氨基酸侧链无法完成这一催化协作，导致信号通路持续向下游发放指令：
KRASQ61 (H/L/R) (Locked Active) → MAPK & PI3K Pathways
临床分布
虽然 KRAS Q61 在肺癌中的发生率低于 G12 位点，但在某些特定肿瘤中具有较高的流行率。
| 癌症类型 | 常见亚型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 甲状腺癌 | Q61R / Q61K | 与滤泡状癌相关 |
| 结直肠癌 (CRC) | Q61H / Q61L | 提示抗 EGFR 疗法耐药 |
| 多发性骨髓瘤 | Q61H | 常见的驱动突变之一 |
治疗挑战与前沿
由于 Q61 突变体不具备 G12C 那样的共价结合口袋，其靶向药物研发极具挑战性：
- 泛 RAS 抑制剂：目前的策略倾向于使用非共价的泛 KRAS 抑制剂，尝试阻断其与下游效应因子的结合。
- 上游干预：通过抑制 SHP2 或 SOS1 等鸟苷酸交换因子（GEF）来减少 KRAS 从 GDP 态向 GTP 态的转换。
- 降解技术：探索利用 PROTAC 或分子胶技术直接诱导 Q61 突变蛋白的泛素化降解[2]。