IFN-gamma
IFN-gamma（Interferon-gamma，干扰素-$\gamma$）系唯一的 II 型干扰素，主要由激活的 NK细胞、CD4+ Th1细胞 及 CD8+ T细胞 分泌。作为一种同源二聚体糖蛋白，$IFN\text{-}\gamma$ 在抗病毒、抗胞内病原体感染及肿瘤免疫中发挥枢纽作用。它不仅通过增强抗原提呈途径引燃免疫应答，还通过诱导细胞停滞与凋亡直接抑制肿瘤生长。但在特定的肿瘤微环境中，$IFN\text{-}\gamma$ 长期暴露可诱导 PD-L1 等抑制性分子表达，展现出复杂的免疫调控特性。
分子生化机制：JAK-STAT 信号轴
$IFN\text{-}\gamma$ 通过与其异源二聚体受体（$IFNGR1$ 与 $IFNGR2$）结合，启动高度保守的胞内信号级联：
- 受体组装与磷酸化： 配体诱导受体链聚集，激活与之相关的 $JAK1$ 和 $JAK2$ 激酶，随后受体胞内结构域发生交叉磷酸化。
- STAT1 激活： 转录因子 $STAT1$ 被招募至磷酸化的受体位点，经 $JAK$ 介导在 $Tyr701$ 位点磷酸化，形成同源二聚体。
- 核转位与 GAF 结合： 磷酸化的 $STAT1$ 二聚体（称为 $GAF$ 复合物）进入细胞核，结合至目标基因启动子区域的 $GAS$（干扰素激活序列）元件，驱动干扰素刺激基因（ISGs）的表达。
抗肿瘤免疫中的多维作用
在生物治疗语境下，$IFN\text{-}\gamma$ 是决定治疗应答的关键分子，其作用呈现明显的双向调节特征：
| 调节能级 | 分子/细胞生物学机制 | 对肿瘤之影响 |
|---|---|---|
| 抗原提呈增强 | 上调 MHC-I、MHC-II 及 TAP 蛋白表达 | 逆转免疫隐身，引燃 T 细胞识别 |
| 细胞周期抑制 | 诱导 $p21$ 表达，抑制 $c\text{-}Myc$ | 诱导肿瘤细胞进入衰老或凋亡态 |
| 反馈抑制（负向） | 诱导 PD-L1、IDO1 及 $Tregs$ 浸润 | 介导获得性免疫耐受 |
临床决策参考：IFN-γ 信号缺失与耐药
现代肿瘤微环境解析表明，$IFN\text{-}\gamma$ 通路的遗传学变异是免疫检查点抑制剂及细胞治疗失效的重要诱因：
- 通路突变： $JAK1/2$ 或 $IFNGR$ 基因的失活突变会导致肿瘤细胞对 T 细胞分泌的干扰素完全失敏，从而逃避 T 细胞的杀伤。
- 辅助决策方案： 针对 $IFN\text{-}\gamma$ 通路完整的患者，联合使用 PD-1抑制剂 获益较高；而对于通路缺陷患者，可能需要转向不依赖该路径的治疗手段（如溶瘤病毒或特定细胞因子）。
参考文献
[1] Boehm U, et al. (1997). Interferon-gamma: the road ahead. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：该领域纲领性文献，系统阐述了 IFN-gamma 的基因结构、受体激活及多样的生物学功能。
[2] Schroder K, et al. (2004). Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. Journal of Leukocyte Biology.
[学术点评]：详述了 IFN-gamma 对巨噬细胞及 T 细胞的调控细节，是理解免疫环路不可或缺的参考。
[3] Castro F, et al. (2018). Interferon-gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. Frontiers in Immunology.
[学术点评]：重点剖析了 IFN-gamma 在肿瘤微环境中的“双刃剑”效应，探讨了其与免疫耐药的深层联系。
[4] Garcia-Diaz A, et al. (2017). Interferon Gamma Receptor Signaling Pathways Regulating PD-L1 and PD-L2 Expression. Cell Reports.
[学术点评]：通过实验确证了 IFN-gamma 诱导 PD-L1 表达的分子路径，为免疫检查点联合用药提供了机制支撑。