JAK-STAT通路

JAK-STAT 信号通路

JAK-STAT 信号传导通路组件及激活流程示意图
核心组成	JAKs (4种) 与 STATs (7种)
JAK 成员	JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
STAT 成员	STAT1-4, 5A, 5B, 6
临床药物类别	JAK 抑制剂 (Jakinibs)

JAK-STAT 信号通路（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription pathway）是细胞表面受体将化学信号（如细胞因子、生长因子）直接传递至细胞核并诱导基因转录的枢纽路径。该通路主要由 **Janus 激酶 (JAKs)** 和 **信号转导及转录激活因子 (STATs)** 组成，是免疫应答、造血功能及细胞增殖的核心调节机制。

在肿瘤学中，JAK-STAT 通路的异常活化（如 $JAK2^{V617F}$ 突变或 STAT3/5 的持续磷酸化）直接驱动肿瘤的生长与免疫逃逸。同时，该通路作为 IFN-γ 信号的必经之路，其关键基因（如 $JAK1/2$）的失活突变是导致肿瘤对 PD-1/L1 抑制剂产生耐药的核心分子机制之一。

   细胞因子结合导致受体二聚化
   →
   JAKs 磷酸化与 STATs 募集
   →
   STATs 二聚化与核易位

JAK-STAT 通路临床维度与干预价值评估

评估维度	临床客观表现与技术特征
肿瘤驱动突变	**JAK2 V617F** 是骨髓增殖性肿瘤（MPN）的标志性变异。该突变通过解除 JH2 结构域对 JH1 催化结构域的抑制，导致通路持续活化。在精准分型中，该位点是 MPN 诊断的标准指标。
免疫耐药预测	**JAK1/2 功能缺失**。在黑色素瘤等实体瘤中，JAK 缺失导致细胞对 IFN-γ 失去响应，无法上调 MHC 分子和 PD-L1，从而引发免疫检查点阻断治疗的原发性耐药。
靶向抑制剂 (Jakinibs)	代表药物如 **芦可替尼 (Ruxolitinib)** 和 **托法替尼 (Tofacitinib)**。这些药物通过竞争性结合 JAK 的 ATP 位点，有效控制 MPN 症状及严重的自身免疫性炎症反应。
辅助决策集成	通过 AI诊疗系统 分析下游基因（如 $IRF1$、$CXCL10$）的表达量，可构建“JAK-STAT 激活特征谱（Signature）”，用于评估肿瘤微环境的免疫活性状态及联合用药决策。

参考文献

• [1] Darnell JE Jr, Kerr IM, Stark GR. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science. 1994;264(5164):1415-1421. (JAK-STAT 路径命名的奠基性文献)
• [2] O'Shea JJ, Plenge R. JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease. Immunity. 2012;36(4):542-550. (关于该通路在免疫调节中作用的综述)
• [3] Zaretsky JM, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2016;375(9):819-829. (揭示 JAK 突变引发免疫耐药的关键研究)
• [4] Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK-STAT signaling in hematology: Polycythemia vera and myelofibrosis. Blood. 2013;121(9):1481-1495. (关于 JAK2 V617F 突变的深度临床综述)
• [5] O'Shea JJ, et al. The JAK-STAT pathway: 20 years on. Nature Reviews Immunology. 2013;13(11):785-798. (通路发现 20 年的全面回顾与未来展望)

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