MHC-I
MHC-I（Major Histocompatibility Complex Class I，主要组织相容性复合体 I 类分子）系广泛表达于几乎所有有核细胞表面的跨膜糖蛋白。该分子通过呈递内源性抗原肽（通常为 8-11 个氨基酸），为 CD8+ T细胞 监控胞内蛋白质组动态提供“分子窗口”。在肿瘤生物学中，MHC-I 的表达水平及多样性是决定肿瘤免疫原性的核心因素；其基因突变或杂合性丢失（LOH）系实体瘤规避细胞治疗打击的关键机制。
结构生物学：非共价异源二聚体
MHC-I 分子的物理架构决定了其对抗原肽的高亲和力负载能力：
- 重链 ($\alpha$ 链)： 分子量约 45 kDa，由第 6 号染色体上的 HLA 基因编码。包含三个胞外结构域（$\alpha_1, \alpha_2, \alpha_3$）。其中 $\alpha_1$ 与 $\alpha_2$ 共同构成封闭的**抗原结合槽**。
- 轻链 ($\beta_2$-微球蛋白)： 分子量约 12 kDa，由第 15 号染色体编码。$\beta_2$-m 不直接参与抗原结合，但对 MHC-I 重链的正确折叠及稳定膜表达至关重要。
- 多态性（Polymorphism）： MHC-I 展现出人类基因组中最高的遗传多态性，确保了群体水平对多样化病原体及肿瘤突变肽的广泛覆盖。
抗原提呈路径：内源性免疫监视
MHC-I 介导的提呈是一个受精密调节的胞内动力学过程，主要涉及以下轴点：
- 蛋白降解： 胞质蛋白经蛋白酶体降解为肽段。
- 转运负载： 肽段经由 TAP 转运至内质网，在分子伴侣协助下负载至处于“空载”状态的 MHC-I 分子，形成稳定的 pMHC。
- 膜表面展示： 成熟的复合物经高尔基体转运至细胞膜，呈递给具有相应亲和力 $K_d$ 的 TCR。
临床干预：MHC-I 状态与细胞治疗决策
| 异常表型 | 分子机制 | 辅助决策方案 |
|---|---|---|
| B2M 突变 | MHC-I 整体表达丧失 | 转向 NK细胞 或 CAR-T 疗法 |
| HLA-LOH | 特定等位基因物理丢失 | 重新筛选不依赖该 HLA 的 TCR |
| 表观遗传下调 | HDAC/DNMT 介导的缄默 | 联用 IFN-γ 或去甲基化药物 |
参考文献
[1] Bjorkman P J, et al. (1987). The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. Nature.
[学术点评]：里程碑式文献，首次通过 X 射线晶体学解析了 MHC-I 的三维结构，定义了抗原结合槽。
[2] Rock K L, et al. (2016). Present Yourself: Mechanisms of Antigen Presentation via MHC Class I Molecules in Mammalian Cells. Trends in Immunology.
[学术点评]：详述了内源性抗原加工路径的生化级联，是理解 T 细胞免疫监视的纲领性综述。
[3] McGranahan N, et al. (2017). Allele-Specific HLA Loss and Immune Evasion in Lung Cancer Evolution. Cell.
[学术点评]：揭示了 HLA 杂合性丢失（LOH）作为实体瘤逃避 TCR 识别的普遍进化机制，对细胞治疗靶点选择具有指导意义。
[4] Neefjes J, et al. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：从系统生物学角度对比了 MHC 两类分子的提呈差异，界定了其在免疫环路中的独特角色。