ERBB3
ERBB3（Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 3），常被称为 HER3，编码表皮生长因子受体（EGFR/ERBB）家族的第三个成员。与家族中其他成员（EGFR, HER2, HER4）不同，ERBB3 的独特之处在于它缺乏具有催化活性的激酶结构域（Kinase-Impaired），被称为“假激酶”（Pseudokinase）。因此，它无法自我磷酸化，必须通过与 HER2 或 EGFR 形成异源二聚体来传导信号。尽管自身“武功全废”，ERBB3 却是家族中激活 PI3K/AKT 通路能力最强的成员，被认为是 HER2 驱动肿瘤（如乳腺癌）中最关键的协同伴侣，也是非小细胞肺癌对 EGFR 靶向药产生耐药的重要旁路机制。
分子机制：沉默的合伙人
ERBB3 在 ERBB 家族中扮演着独特的“支架”角色，其信号转导机制依赖于复杂的二聚化过程：
- 配体诱导的构象改变： ERBB3 的胞外域结合配体 Neuregulin (NRG1)（亦称 Heregulin）。结合后，受体从“闭合”构象转变为“开放”构象，暴露出二聚化臂。
- 专性异源二聚化： 由于 ERBB3 激酶活性极弱（缺乏催化所需的关键谷氨酸残基），它无法通过同源二聚化激活。它必须与激酶活性强的 HER2（无配体受体）或 EGFR 形成异源二聚体。HER2-HER3 被认为是该家族中致癌能力最强的二聚体组合。
- PI3K 通路的超级枢纽： 一旦被 HER2 磷酸化，HER3 的长 C 端尾部暴露出 6 个特定的酪氨酸磷酸化位点（YXXM 基序），这些位点能直接募集 PI3K 的 p85 调节亚基。这使得 HER3 成为该家族中激活 PI3K/AKT 生存通路效率最高的成员。
临床景观：耐药与共驱动
ERBB3 极少发生单独的驱动突变，它更多是作为其他 RTK（如 EGFR、HER2）的“逃生通道”或协同驱动因子出现。
| 癌种 | 相关机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | EGFR TKI 耐药 | 在奥希替尼（Osimertinib）耐药的肿瘤中，常观察到 HER3 的上调或其配体 NRG1 的过表达，通过激活 PI3K/AKT 绕过 EGFR 阻断。 |
| HER2+ 乳腺癌 | 协同驱动 | HER2 需要 HER3 来最大化其致癌潜能。HER3 的高表达与预后不良相关，帕妥珠单抗（Pertuzumab）的部分作用机制即是阻断 HER2-HER3 的二聚化。 |
| 结直肠癌 / 胃癌 | 过表达 / 突变 | ERBB3 V104 突变在少数病例中被发现。HER3 过表达也是抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）耐药的机制之一。 |
| NRG1 融合肿瘤 | 配体融合 | 在胰腺癌和肺癌中，CD74-NRG1 等融合基因产生大量配体，自分泌激活 HER3，这类肿瘤对 HER3 靶向药高度敏感。 |
治疗策略：抗体药物偶联物 (ADC) 的崛起
由于 ERBB3 缺乏有效的激酶活性，传统的激酶抑制剂（TKI）难以直接靶向它。治疗策略主要集中在阻断其胞外域结合或利用其作为载体递送毒素。
- 抗体药物偶联物 (ADC)：
Patritumab deruxtecan (HER3-DXd, U3-1402)。
*突破：利用 HER3 在癌细胞表面的广泛表达，将拓扑异构酶 I 抑制剂递送入胞。在 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 患者（HERTHENA-Lung01 研究）中展现出显著疗效，是克服 EGFR 耐药的明星药物。 - 双特异性抗体：
Zenocutuzumab (MCLA-128)。同时靶向 HER2 和 HER3，采用“Dock & Block”机制阻断 NRG1 的结合。在 NRG1 融合阳性的肿瘤中显示出优异的抗肿瘤活性。 - 二聚化抑制剂： 如帕妥珠单抗（Pertuzumab），通过结合 HER2 的二聚化结构域，间接阻止 HER2-HER3 复合物的形成。
关键关联概念
- 假激酶 (Pseudokinase)： 指具有激酶同源结构但缺乏催化活性的蛋白，HER3 是经典代表。
- 异源二聚体 (Heterodimer)： HER3 必须依赖的激活模式，HER2 是其最佳拍档。
- NRG1 (Neuregulin)： HER3 的特异性配体，驱动 HER3 活化的关键因子。
- PI3K/AKT： HER3 激活的主要下游效应通路，直接关联细胞生存。
学术参考文献与权威点评
[1] Kraus MH, et al. (1989). Isolation and characterization of ERBB3, a third member of the ERBB/epidermal growth factor receptor family. PNAS.
[学术点评]：发现性文献。首次分离并鉴定了 ERBB3 基因，扩展了 EGFR 家族的版图。
[2] Guy PM, et al. (1994). Insect cell-expressed p180erbB3 is constitutively phosphorylated and binds phosphatidylinositol 3-kinase. PNAS.
[学术点评]：机制里程碑。首次揭示了 ERBB3 与 PI3K 之间的直接且强力的相互作用，解释了其强效促生存信号的来源。
[3] Holbro T, et al. (2003). The ErbB2/ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit: ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation. PNAS.
[学术点评]：确立了“致癌单元”概念。证明 HER2 并非单打独斗，而是依赖 HER3 来驱动肿瘤增殖，为帕妥珠单抗的研发提供了理论基础。
[4] Jänne PA, et al. (2022). Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discovery.
[学术点评]：临床突破。HERTHENA-Lung01 相关数据，证明了靶向 HER3 的 ADC 药物在多线治疗失败的 EGFR 突变肺癌中具有显著疗效，开辟了耐药后治疗新路径。
[5] Schocakat M, et al. (2021). Neuregulin-1 (NRG1) Fusions as a Therapeutic Target in Solid Tumors. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：详细综述了 NRG1 融合在泛癌种中的分布及针对 HER3 轴的靶向治疗潜力。