NRG1
NRG1（Neuregulin 1），编码神经调节蛋白-1（亦称 Heregulin），是一种通过可变剪接产生多种亚型的膜结合型或分泌型生长因子。作为 ERBB 受体酪氨酸激酶家族（特别是 HER3 和 HER4）的高亲和力配体，NRG1 在神经系统发育、心脏维持及雪旺细胞分化中起关键作用。在肿瘤精准医学中，NRG1 的临床重要性近年来急剧上升，因为 NRG1 基因融合（NRG1 Fusions）被鉴定为一种罕见但强效的“泛癌种”驱动事件，常见于粘液性腺癌型肺癌和胰腺癌中，通过自分泌环路持续激活 HER2-HER3 信号轴。
分子机制：配体依赖与融合劫持
NRG1 含有关键的 EGF 样结构域，该结构域直接负责受体结合。其致病机制主要涉及正常信号的异位激活：
- 正常生理（旁分泌）： 上皮或间质细胞分泌 NRG1，结合邻近细胞表面的 HER3 或 HER4。受体结合后发生构象改变，招募 HER2 形成异源二聚体（如 HER2-HER3），进而强力激活 PI3K-AKT 和 MAPK 通路，促进细胞生存和增殖。
- 融合致癌（Autocrine Loop）： 染色体易位（如 t(1;8)）将 NRG1 的 3'端（保留 EGF 样结构域）与强启动子基因（如 CD74, SLC3A2, SDC4）的 5'端融合。产生的嵌合蛋白被锚定在细胞膜上，以自分泌/近分泌的方式持续刺激同一细胞表面的 HER3，导致 HER2-HER3 通路的组成性过度激活。
临床景观：泛癌种罕见靶点
NRG1 融合是一种罕见的基因组事件（发生率 <1%），但在特定的组织学亚型中显著富集，且往往与 KRAS/EGFR/ALK 突变互斥。
| 肿瘤类型 | 常见融合伴侣 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | CD74-NRG1 (最常见) SLC3A2-NRG1 |
显著富集于浸润性粘液腺癌 (IMA) 亚型（高达 25-30%）。患者多为不吸烟者，预后通常较差，对免疫治疗和传统化疗反应有限。 |
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | ATP1B1-NRG1 | 见于 KRAS 野生型的胰腺癌患者。这部分患者代表了一个极具治疗潜力的“可治愈”亚组。 |
| 结直肠癌 / 卵巢癌 | PAMR1-NRG1 等 | 罕见。但在 RAS/BRAF 野生型的难治性病例中应考虑检测 RNA-seq。 |
| 精神分裂症 | SNP (风险单倍型) | 历史关联。NRG1 是首个被全基因组关联分析（GWAS）鉴定为精神分裂症易感基因之一，涉及神经发育异常。 |
治疗策略：阻断 HER2-HER3 异源二聚体
针对 NRG1 融合的治疗策略不在于直接抑制配体，而在于切断其下游的 HER2-HER3 信号传导。
- 双特异性抗体 (Bispecifics)：
Zenocutuzumab (MCLA-128)。
*机制：通过“Dock & Block”机制，同时结合 HER2 和 HER3，并特异性阻断 NRG1 配体与 HER3 的结合，防止二聚化。eNRGy 临床试验显示其在 NRG1 融合阳性肿瘤（肺癌、胰腺癌）中具有持久的疗效和良好的安全性。 - Pan-HER 抑制剂： 如 Afatinib (阿法替尼)。
*机制：不可逆抑制 EGFR/HER2/HER4 激酶活性。早期病例报道显示有效，但总体缓解率（ORR）不如新型抗体药物高，且毒性较大。 - 抗 HER3 单抗： 如 Seribantumab。旨在直接封闭 HER3 受体，阻断 NRG1 结合。
关键关联概念
- ERBB3 (HER3)： NRG1 的主要受体，缺乏激酶活性，必须依赖 HER2。
- CD74-NRG1： 肺浸润性粘液腺癌中最经典的融合形式。
- Zenocutuzumab： 目前临床开发进度最领先的针对 NRG1 融合的靶向药物。
- 泛癌种靶点 (Tissue-Agnostic)： NRG1 融合治疗获批可能遵循不限癌种的模式。
学术参考文献与权威点评
[1] Holmes WE, et al. (1992). Identification of heregulin, a specific activator of p185erbB2. Science.
[学术点评]：发现性文献。首次分离并鉴定了 Heregulin (NRG1)，并证实其能激活 HER2（通过诱导 HER2 异源二聚化）。
[2] Fernandez-Cuesta L, et al. (2014). CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma. Cancer Discovery.
[学术点评]：临床转化里程碑。首次在不吸烟的肺浸润性粘液腺癌患者中发现 CD74-NRG1 融合，定义了一个新的可靶向亚群。
[3] Drilon A, et al. (2021). Clinicopathologic Features and Response to Therapy of NRG1 Fusion-Positive Lung Cancers: The eNRGy1 Global Multicenter Registry. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：最大规模的真实世界数据回顾。建立了 NRG1 融合肺癌的临床特征基线，并评估了化疗、免疫治疗和阿法替尼的疗效。
[4] Schram AM, et al. (2022). Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion-positive cancers. ASCO Annual Meeting.
[学术点评]：关键临床数据。展示了 Zenocutuzumab 在泛癌种（特别是胰腺癌和肺癌）中的显著疗效，确立了双抗在该领域的领先地位。
[5] Stefansson H, et al. (2002). Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia. American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：在冰岛人群中通过全基因组扫描，首次将 NRG1 基因座与精神分裂症风险联系起来，开启了该领域的遗传学研究。