MAPK1
MAPK1（Mitogen-Activated Protein Kinase 1），在科学界更为通用的名称是 ERK2（Extracellular Signal-Regulated Kinase 2）。作为 RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联通路的最末端效应激酶，MAPK1 是真核细胞中进化最保守、功能最核心的信号转导分子之一。它接收上游 MEK1/2 的双重磷酸化信号而被激活，进而转位入核或在胞质中磷酸化数百种底物（如 ELK1, c-Myc, RSK），调控细胞的增殖、分化、存活及突触可塑性。在肿瘤学中，虽然 MAPK1 本身的突变频率远低于上游的 KRAS 或 BRAF，但其过度激活（Hyperactivation）是绝大多数实体瘤的共同特征，也是针对 BRAF/MEK 抑制剂产生获得性耐药的关键节点。
分子机制：T-E-Y 激活环与底物多样性
MAPK1 (ERK2) 的功能依赖于其高度保守的激活机制和广泛的底物识别能力，它是将胞外信号（生长因子、丝裂原）转化为胞内转录程序的执行者。
- 双重磷酸化激活： MAPK1 的激活环（Activation Loop）含有一个特征性的 TxY 基序（Thr185-Glu-Tyr187）。上游激酶 MEK1/2 是目前已知的唯一能特异性磷酸化这两个位点（苏氨酸和酪氨酸）的激酶。双磷酸化导致 MAPK1 构象改变，打开催化裂隙，活性增加 1000 倍以上。
- 核转位与底物磷酸化： 激活后的 MAPK1 形成二聚体并转位进入细胞核，磷酸化转录因子（如 ELK1, Ets, c-Myc, c-Fos），启动周期蛋白（Cyclin D1）表达，推动细胞由 G1 期进入 S 期。在胞质中，它也磷酸化 RSK, MNK 等激酶，调节蛋白质翻译和细胞骨架。
- 负反馈调节： MAPK1 能够诱导双特异性磷酸酶 (DUSPs) 的表达。DUSPs（如 DUSP6）特异性去除 MAPK1 的磷酸基团，使其失活。这是防止信号过度激活的关键“刹车”机制。
临床景观：耐药机制的核心枢纽
虽然 MAPK1 自身的驱动突变不如 KRAS 或 BRAF 常见，但它是这些通路致癌信号的必经之路，且在特定肿瘤中存在特异性突变。
| 应用场景 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| RAS/BRAF 驱动的肿瘤 | 过度激活 (p-ERK 高) | 在黑色素瘤、肺癌和结直肠癌中，MAPK1 的磷酸化水平是衡量 MAPK 通路活性的金标准。MAPK1 的再激活是 BRAF/MEK 抑制剂耐药的主要标志（ERK Reactivation）。 |
| 宫颈癌 / 头颈鳞癌 | E322K 突变 | E322K 是 MAPK1 最常见的功能获得性突变（Hotspot）。该位点位于与 DUSP 磷酸酶结合的区域，突变导致 MAPK1 无法被去磷酸化，从而持续激活。约 5-8% 的宫颈癌携带此突变。 |
| Noonan 综合征 | 生殖系突变 | 属于 RASopathies（RAS 通路病）。MAPK1 的生殖系突变导致发育异常、身材矮小和心脏缺陷，表型比 KRAS 突变者略温和。 |
| 免疫治疗 | T 细胞激活 | MAPK1 是 TCR（T细胞受体）信号下游的关键分子。虽然抑制 MAPK 通路可杀伤肿瘤，但也可能抑制 T 细胞功能，这是联合使用 MEK/ERK 抑制剂与 PD-1 抗体时需权衡的难点。 |
治疗策略：直击最后防线
鉴于上游（BRAF/MEK）抑制剂常因反馈回路失效而耐药，直接靶向 ERK（MAPK1/3）成为克服耐药的最后一道防线。
- ERK 抑制剂 (ERK1/2 Inhibitors)：
Ulixertinib (BVD-523) 和 Ravoxertinib。
*机制：ATP 竞争性抑制剂。直接结合 ERK1/2 的 ATP 口袋，阻断其催化活性。
*应用：主要用于对 BRAF/MEK 抑制剂耐药的黑色素瘤、肺癌等。由于 ERK 是管家基因，完全抑制会导致严重的毒性（皮疹、腹泻），因此治疗窗口（Therapeutic Window）较窄。 - MEK 抑制剂 (间接抑制)：
Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib。
*现状：目前临床主要通过抑制上游 MEK 来阻断 MAPK1 的磷酸化。这是黑色素瘤和 NSCLC 的标准治疗。 - 双重机制抑制剂：
正在开发这类药物，既能阻断激酶活性，又能阻止 ERK 的核转位，以期更彻底地阻断转录程序的启动。
关键关联概念
- ERK1 (MAPK3)： MAPK1 的“孪生兄弟”，两者结构功能高度相似，常合称 ERK1/2，但在某些生理过程中有功能差异。
- DUSP (MKP)： MAPK1 的特异性磷酸酶，负反馈调节的关键。
- T-E-Y 模体： MAPK1 激活所必需的特征性磷酸化位点。
- E322K： 阻碍 DUSP 结合从而导致 MAPK1 持续激活的突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Roskoski R Jr. (2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Pharmacological Research.
[学术点评]：药理学经典。详尽解析了 ERK1/2 的晶体结构、激活机制以及 Txy 模体的生物化学特性，是理解该酶药理学特性的基础。
[2] Samatar AA, Poulikakos PI. (2014). Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：临床转化综述。系统讨论了为何直接靶向 ERK 比靶向 MEK 更难，以及 ERK 抑制剂在克服上游耐药中的战略地位。
[3] Burotto M, et al. (2014). The MAPK pathway across different tumor types: a new perspective. Cancer.
[学术点评]：泛癌种分析。利用 TCGA 数据，揭示了 MAPK1 突变（特别是 E322K）在宫颈癌和头颈癌中的富集现象，将其确立为特定癌种的驱动基因。
[4] Sullivan RJ, et al. (2018). First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery.
[学术点评]：I 期临床突破。首次报道了直接 ERK 抑制剂 Ulixertinib 在对 BRAF/MEK 抑制剂耐药的患者中观察到了临床反应，验证了 ERK 作为治疗靶点的可行性。
[5] Lavoie H, Therrien M. (2015). Regulation of RAF protein kinases in ERK signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：机制深挖。虽然侧重 RAF，但也详细阐述了 ERK 对上游 RAF 的负反馈磷酸化调节，这是理解通路稳态和药物反常激活（Paradoxical Activation）的关键。