CDH1基因
CDH1（Cadherin 1），是编码 E-钙粘蛋白 的关键肿瘤抑制基因。该基因定位于染色体 16q22.1，其产物是维持上皮细胞极性、细胞间粘附及组织架构完整的核心分子。CDH1 的功能丧失通过解除细胞间的“锚定效应”并激活下游原癌信号（如 Wnt 通路），直接诱发 EMT 过程。在临床遗传学中，CDH1 胚系突变是导致 遗传性弥漫型胃癌（HDGC） 的根本原因；而在体细胞水平，其失活是乳腺癌小叶亚型（ILC）的分子标志。
分子机制：抑癌屏障的构建与崩塌
CDH1 通过调节细胞间的物理接触及胞内信号流，扮演着“形态学守护者”的角色：
- 物理粘附复合体： CDH1 编码的 E-cadherin 胞外段通过钙离子依赖的方式形成二聚体，与相邻细胞锁定。胞内段则通过 β-catenin 连结至肌动蛋白骨架。CDH1 突变会导致该物理屏障消失。
- 信号隔离作用： 正常的 CDH1 会将 β-catenin 螯合在细胞膜边缘。当 CDH1 失活后，游离的 β-catenin 进入细胞核，激活 Wnt 靶基因，驱动细胞进入无限增殖状态。
- EMT 的总闸门： CDH1 的下调是 EMT 过程的核心事件。转录因子如 ZEB1 和 Snail 能够结合在 CDH1 的启动子上进行表观遗传压制。
- “二次打击”模型： 在 HDGC 患者中，通常携带一个 CDH1 胚系突变拷贝。当胃黏膜细胞发生第二次体细胞打击（如 LOH 或甲基化沉默）时，抑癌功能完全丧失。
临床景观：遗传易感与病理分型
| 临床场景 | CDH1 改变类型 | 医学意义 |
|---|---|---|
| 遗传性弥漫型胃癌 (HDGC) | 胚系致病性突变 (Germline) | 具有极高的家族聚集性，终身患癌风险高达 70-80%。表现为印戒细胞癌。 |
| 浸润性小叶癌 (ILC) | 体细胞双位点失活 | 乳腺癌的特殊亚型。IHC 染色显示 E-cadherin 表达完全缺失，是其确诊的分子金标准。 |
| 获得性耐药 | 启动子过度甲基化 | 在肺癌、前列腺癌中，CDH1 的可逆性关闭常伴随 谱系可塑性，导致对常规化疗产生耐受。 |
管理与干预策略
- 预防性手术 (Prophylactic Surgery)： 对于确诊携带 CDH1 胚系致病变异的 HDGC 家族成员，推荐在 20-30 岁之间进行预防性全胃切除术。
- 合成致死探索： 最新研究表明，CDH1 缺陷的细胞由于代偿性依赖特定的激酶（如 ROS1）或抗氧化通路，表现出独特的代谢脆弱性。针对此类患者开发 ROS1 抑制剂 是 2025 年的转化热点。
- 表观遗传治疗： 使用 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）尝试诱导被甲基化沉默的 CDH1 基因重新表达，以期逆转肿瘤的间质化表型。
关键关联概念
- E-cadherin： CDH1 基因的功能表达蛋白。
- 遗传性弥漫型胃癌： CDH1 缺陷导致的典型临床结局。
- EMT： CDH1 失活诱导的整体生物学过程。
- β-catenin： 受 CDH1 调控的核心下游信号分子。
学术参考文献与权威点评
[1] Guilford P, et al. (1998). E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature.
[学术点评]：揭示 CDH1 基因突变与遗传性胃癌联系的奠基性文献，直接确立了该病的遗传筛查标准。
[2] Takeichi M. (1991). Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science.
[学术点评]：钙粘蛋白发现者的核心综述，定义了 CDH1 在发育和组织恒定中的关键生理机制。
[3] Fitzgerald RC, et al. (2020). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. The Lancet Oncology.
[学术点评]：目前国际公认的关于 CDH1 突变携带者临床管理的黄金指南，涵盖了手术时机与监测方案。