Β-catenin
β-catenin（Beta-catenin），由 CTNNB1 基因编码，是一种具有多重生物学功能的进化保守蛋白。它是细胞间粘附连接的关键结构组分，通过与 E-cadherin 结合将细胞表面粘附与肌动蛋白骨架偶联。更重要的是，β-catenin 是经典 Wnt 信号通路的核心转录共激活因子。在正常细胞中，其水平受降解复合物的精密调控；而在肿瘤细胞中，由于 CTNNB1 突变或上游信号异常，β-catenin 在核内病理性积累，诱导 EMT、维持肿瘤干细胞特性并促进肿瘤演进。
分子机制：降解与激活的动态平衡
β-catenin 的功能取决于其在细胞内的定位和蛋白水平的稳定性，主要受 Wnt 信号通路的调控：
- 静息态（无 Wnt 信号）： 胞质内的 β-catenin 被一个名为“降解复合物”的多蛋白体系捕捉。该复合物包含 APC、Axin、GSK3β 和 CK1。β-catenin 被磷酸化后经泛素化途径被蛋白酶体降解，维持极低水平。
- 激活态（有 Wnt 信号）： 当 Wnt 配体结合受体 Frizzled 后，降解复合物解体。β-catenin 逃避降解并在胞质内积累，随后易位进入细胞核。
- 核内转录激活： 核内的 β-catenin 置换了 TCF/LEF 转录因子上的抑制蛋白（如 Gro/TLE），招募共激活因子（如 p300、CBP），启动 Cyclin D1、MYC 及 ZEB1 等促癌基因的表达。
- 粘附池与信号池的切换： 当 CDH1 缺失或发生 EMT 时，释放出的膜结合态 β-catenin 会进入信号池，进一步增强 Wnt 信号响应。
临床景观：驱动基因突变与肿瘤类型
| 癌种/综合征 | β-catenin 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | CTNNB1 第 3 外显子突变 | 定义了一个独特的“非炎性”亚型（约 30%）。该亚型通常对 Pembrolizumab 等免疫检查点抑制剂表现出原发性耐药。 |
| 结直肠癌 (CRC) | APC 缺失导致 β-catenin 稳定 | >90% 的 CRC 存在 Wnt 通路异常激活。β-catenin 的核定位是腺瘤向癌演变的关键病理标志。 |
| 硬纤维瘤 (Desmoid) | 高度频发的 CTNNB1 突变 | β-catenin 的过度积累是其发病的核心驱动。检测突变有助于与其它软组织肉瘤鉴别。 |
| 子宫内膜癌 | CTNNB1 突变 (低级别) | 在 TCGA 分型中属于“无显著分子改变”组，但 CTNNB1 突变提示复发风险增加。 |
治疗策略：针对 Wnt 通路的攻坚
- 干扰转录复合物： 研发小分子抑制剂（如 PRI-724）试图破坏 β-catenin 与 CBP 或 TCF 的结合。此类药物目前在血液肿瘤及纤维化疾病中进行临床评估。
- 新型蛋白降解 (PROTACs)： 针对 β-catenin 的 PROTAC 技术旨在诱导突变或稳定的 β-catenin 发生蛋白酶体降解，目前处于临床前验证阶段，被视为解决“不可成药”靶点的希望。
- 免疫疗法联合： 由于 β-catenin 激活会导致免疫细胞（特别是树突状细胞和 T 细胞）无法浸润肿瘤，目前临床正在尝试将 Wnt 抑制剂 与 PD-1/L1 抑制剂联合，以逆转免疫排斥环境。
- 合成致死探索： 研究发现 β-catenin 高表达细胞可能依赖特定的辅助通路。寻找针对 Wnt 激活型肿瘤的特异性代谢弱点是 2025 年的研究前沿。
关键关联概念
- Wnt Pathway： β-catenin 发挥信号作用的母通路。
- E-cadherin： β-catenin 在细胞膜上的物理支架伙伴。
- APC： 调控 β-catenin 降解的最核心抑癌基因。
- EMT： β-catenin 信号激活后诱导的细胞表型转换。
- 肿瘤干细胞： Wnt/β-catenin 信号是维持干细胞特性的“发动机”。
学术参考文献与权威点评
[1] Clevers H, Nusse R. (2012). Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell.
[学术点评]：由 Wnt 领域的两位泰斗级人物撰写，系统解析了该通路从基础发育到恶性转化的全貌。
[2] Polakis P. (2000). Wnt signaling and cancer. Genes & Development.
[学术点评]：经典文献。明确了 APC 突变与 β-catenin 稳定化在结直肠癌发病中的核心地位。
[3] Valenta T, et al. (2012). The many faces and functions of β-catenin. EMBO Journal.
[学术点评]：深入探讨了 β-catenin 在粘附与信号转导之间的平衡机制及其在组织特异性中的差异。