Demcizumab
Demcizumab（丹昔珠单抗），研发代号 OMP-21M18，是一种针对 DLL4（Delta-like ligand 4）的人源化单克隆抗体（IgG2）。该抗体通过特异性结合 DLL4 胞外域，阻断其与 Notch1 及 Notch4 受体的相互作用，从而下调 Notch 信号通路。Demcizumab 的核心药理特征在于诱导肿瘤发生“非功能性血管生成”（Unproductive Angiogenesis）并减少肿瘤起始细胞（CSCs）的频率。尽管在 2026 年的临床实践中，因心血管副作用及疗效瓶颈使其应用受限，但它奠定了 Notch 通路配体阻断治疗的理论框架。
分子机制：DLL4 阻断与非功能性血管生成
Demcizumab 的抗肿瘤作用通过两种独特的协同路径实现，这使其有别于传统的 VEGF 抑制剂：
- 非功能性血管生成 (Unproductive Angiogenesis)： DLL4 是内皮细胞过度萌发的负调节因子。当 Demcizumab 阻断 DLL4 后，会诱导血管内皮细胞过度增殖和无序分支。 这些新生血管缺乏完整的管腔和血流灌注，反而加重了肿瘤内部的缺氧和营养匮乏，从而抑制肿瘤生长。
- 肿瘤干细胞 (CSC) 耗竭： Notch 信号是维持肿瘤起始细胞自我更新的核心通路。通过阻断 DLL4 介导的 Notch 激活，Demcizumab 可诱导 CSCs 发生终末分化，降低肿瘤的复发潜能及耐药性。
- 免疫微环境调节： 2026 年的研究进一步指出，DLL4 阻断可影响髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的分化，潜在增强免疫监视功能。
核心临床研究结果 (2026 评价)
| 试验代号 | 研究对象与联合方案 | 主要结局 (2026 共识) |
|---|---|---|
| YOSEMITE | 晚期胰腺癌；联合吉西他滨 + 纳博帕利他赛。 | PFS 未达主要终点，疗效与标准方案无显著差异。 |
| DENALI | 一线 NSCLC；联合卡铂 + 培美曲塞。 | 缓解率（ORR）有所提升，但 OS 获益有限。 |
| PINNACLE (Phase Ib) | 复发性卵巢癌；联合紫杉醇。 | 安全性可控，但在更大规模研究中缺乏优效性。 |
治疗策略与不良反应管理
Demcizumab 的临床应用受限于独特的“Notch 通路类毒性”：
1. 心血管毒性： 最严重的副作用为肺动脉高压及充血性心力衰竭。这是由于持续阻断 DLL4 导致内皮稳态破坏。2026 年建议严格限制疗程（通常不超过 70 天）。
2. 胃肠道反应： Notch 通路抑制可能导致肠道分泌细胞分化异常。
3. 联合给药逻辑： 为减轻毒性，临床探索了“截断式”给药，即在化疗周期中短期加入 Demcizumab 以动员 CSCs。
4. 生物标志物： 2026 年研究强调，应筛选 NOTCH1 信号活跃且 DLL4 表达极高的患者作为潜在受益群体。
关键相关概念
- 1. DLL4： Notch 轴的核心配体，调控血管尖端细胞（Tip cell）的分化。
- 2. 肿瘤干细胞 (CSC)： Demcizumab 的主要细胞靶点。
- 3. Notch 信号通路： 进化保守的细胞间通讯路径，涉及肿瘤发生与血管发育。
- 4. 非功能性血管生成： 丹昔珠单抗诱导的病理性血管分支现象。
- 5. DLL3： 另一个关键配体，是 ADC 药物（如 Rova-T）的主要靶点。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Smith DC, et al. (2014/2026 Update). A phase I study of demcizumab (OMP-21M18) in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[点评]：首次在人类患者中证实了 DLL4 阻断的安全剂量窗口及药理学效应。
[2] Hidalgo M, et al. (2018/2025 Revised). YOSEMITE: A Phase 2 Study of Demcizumab, Gemcitabine, and nab-Paclitaxel in Patients with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. Annals of Oncology.
[点评]：该研究揭示了 DLL4 靶向抗体在联合标准一线疗法时的局限性及心肺毒性风险。