合成致死
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合成致死 (Synthetic Lethality) 是现代抗癌药物研发中最优雅、最具逻辑美感的概念。它是 PARP抑制剂 能够治疗 BRCA1/2 突变肿瘤的底层理论基础。理解这个概念，就理解了为什么我们能“只杀癌细胞，不伤正常细胞”。
合成致死
合成致死（Synthetic Lethality），是一种源于遗传学的生物学现象，指两个非致死性的基因突变同时出现在一个细胞中时，会导致细胞死亡；而其中任意一个基因单独发生突变时，细胞仍能存活。
在肿瘤药理学中，科学家利用这一原理开发了“合成致死疗法”：利用肿瘤细胞特有的基因缺陷（第一个突变），使用药物阻断另一条代偿通路（人工制造第二个突变），从而精准杀灭肿瘤细胞，同时保护由于保留了第一条通路而安然无恙的正常细胞。
基本信息
| 中文名称 | 合成致死 |
|---|---|
| 英文名称 | Synthetic Lethality |
| 提出时间 | 1922年 (Calvin Bridges 在果蝇研究中发现) |
| 核心逻辑 | 基因A缺失(存活) + 基因B阻断(存活) = A+B同时缺失(死亡) |
| 经典应用 | PARP抑制剂 治疗 BRCA1/2 突变肿瘤 |
| 核心优势 | 极高的肿瘤特异性、低副作用 |
作用机制：双重保险的失效
细胞维持生存（特别是 DNA 修复）通常拥有多条“互为备份”的通路，就像一架飞机有两台发动机：
- 正常细胞：拥有通路 A 和通路 B。
- 单基因突变（肿瘤细胞）：通路 A 因突变（如 BRCA1/2）失效，但依靠通路 B 仍能代偿存活。
- 合成致死打击：使用药物抑制通路 B（如 PARP抑制剂）。
- 结果 1（正常细胞）：药物阻断了 B，但原本的 A 是好的，细胞存活。
- 结果 2（肿瘤细胞）：A 原本就坏了，药物又阻断了 B，细胞彻底失去修复能力 $\rightarrow$ 死亡。
经典临床模型：BRCA 与 PARP
这是目前医学界最成功、也是唯一大规模商业化的合成致死应用：
1. 生物学背景
- BRCA1/2：负责修复 DNA 双链断裂 (DSB) 的同源重组通路 (HRR)。
- PARP：负责修复 DNA 单链断裂 (SSB) 的碱基切除修复通路 (BER)。
2. 药物作用逻辑
- PARP 抑制剂（如奥拉帕利）阻断了 PARP 酶的功能，导致 DNA 单链断裂无法修复。
- 在 DNA 复制过程中，未修复的单链断裂会转化为严重的双链断裂。
- 正常细胞：立刻启动 BRCA 蛋白进行同源重组修复，存活。
- BRCA 突变癌细胞：由于 BRCA 功能缺失 (HRD)，无法修复双链断裂，基因组崩塌，启动凋亡程序。
扩展应用与新靶点
除了 BRCA-PARP 组合，科学家正在寻找更多的合成致死配对（Pair），以扩大精准治疗的版图：
- WEE1 抑制剂：针对 TP53 突变的肿瘤。
- PRMT5 抑制剂：针对 MTAP 缺失的肿瘤（常见于胰腺癌、胶质瘤）。
- POLQ 抑制剂：针对同源重组缺陷 (HRD) 的另一种尝试。
临床优势与局限
优势
- 治疗窗口宽：利用了癌细胞和正常细胞的本质遗传差异（Genotype-specific），理论上副作用远小于“杀敌一千自损八百”的传统化疗。
- 克服耐药：为对化疗耐药的难治性肿瘤提供了新方案。
局限
- 耐药性产生：肿瘤细胞非常“狡猾”，可能通过恢复 BRCA 功能（回复突变）或上调其他泵出蛋白来逃避 PARP 抑制剂的封锁。
- 适用人群受限：目前主要局限于有特定基因突变（如 BRCA, PALB2, ATM）的患者，需要精准的伴随诊断。
参考文献
- [1] Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005. (确立 PARP/BRCA 合成致死关系的奠基之作)
- [2] Hartwell LH, et al. Integrating genetic approaches into the discovery of anticancer drugs. Science. 1997.
- [3] Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017.