News Medical 8月3日报道，一篇新综述讨论了X染色体失活研究进展如何为X连锁遗传病带来潜在治疗机会，涉及Rett综合征、Fabry病、Duchenne肌营养不良、血友病等疾病。文章发表于Genes & Diseases，重点梳理X染色体沉默的分子机制、偏倚性X染色体失活对疾病严重程度的影响、测量XCI模式的新方法，以及重新激活失活X染色体上有益基因的实验策略。
X染色体失活是雌性哺乳动物中的自然过程，用于平衡两条X染色体个体与一条X染色体个体之间的基因表达。在早期胚胎发育中，每个细胞会随机沉默一条X染色体，并在一生中维持相对稳定模式。该过程主要由长链非编码RNA XIST控制，XIST可招募多种表观遗传调节因子，使染色质压缩并抑制失活X染色体上的基因表达。
综述指出，X染色体失活并不总是完全均衡。部分个体会出现偏倚性XCI，即更大比例细胞优先失活某一条X染色体。这一现象可显著影响携带X连锁基因突变女性的疾病严重程度。若正常等位基因保持活跃，症状可能较轻；若正常等位基因被沉默而突变等位基因保留活性，临床表现可能更重。因此，即便携带相同遗传突变，不同患者也可能出现明显不同结局。
Rett综合征是综述中重点提到的例子。该神经发育障碍由MECP2基因突变导致。文章称，如果含突变MECP2的X染色体被优先失活，疾病严重程度可能降低，甚至表现为无症状携带状态；若正常MECP2所在X染色体被失活，症状可能加重。类似的XCI偏倚影响也被报道于Fabry病、Becker肌营养不良、血友病、X连锁Alport综合征和X连锁慢性肉芽肿病等疾病，但部分疾病证据仍不一致。
随着个体化治疗研究推进，准确测量XCI模式变得更重要。综述列出HUMARA检测、亚硫酸氢盐测序、RNA分析，以及结合CRISPR-Cas9富集和直接甲基化评估的纳米孔测序等技术。治疗层面，研究者关注重新激活失活X染色体上的健康基因拷贝。Rett综合征临床前模型显示，重新激活健康MECP2等位基因可逆转部分神经和行为异常，即使在成年期也有观察到效果。综述同时强调，这些仍属于实验性策略，未来还需要明确安全性、靶向精确性和临床可行性。
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