Navicixizumab
Navicixizumab（纳维西珠单抗），研发代号 OMP-305B83，是一种创新的双特异性抗体（bsAb），能够同时结合并中和 DLL4（Delta-like ligand 4）和 VEGF（血管内皮生长因子）。该药物的设计初衷是通过双重阻断 Notch 和 VEGF 信号通路，产生协同的抗血管生成效应，并克服单靶点抗 VEGF 药物（如贝伐珠单抗）产生的获得性耐药。在 2026 年的临床布局中，Navicixizumab 已获得美国 FDA 授予的针对复发性、铂类耐药卵巢癌的快速通道资格，成为该领域极具潜力的二线及后线靶向补救疗法。
分子机制：Notch 与 VEGF 的双重打击
Navicixizumab 的药理学逻辑在于通过协同抑制两条互补的促血管生成通路，实现更彻底的微环境重塑：
- 阻断 VEGF 诱导的内皮萌发： 类似于贝伐珠单抗，Navicixizumab 结合 VEGF-A，阻止其激活 VEGFR2，直接抑制血管内皮细胞的增殖与迁移。
- 诱导“非功能性血管生成”： 通过阻断 DLL4 对 Notch1 受体的激活，该药物消除了对内皮过度分支的抑制。 [Image: Synergistic mechanism of Navicixizumab leading to unproductive vessels and depleted tumor stem cells] 与 VEGF 阻断联合时，这种效应会导致产生大量无血流灌注的原始血管芽，极大地降低了肿瘤的氧气和营养供应。
- 克服抗 VEGF 耐药： Notch 通路的激活通常是肿瘤对传统 VEGF 抑制剂产生耐药的旁路机制。Navicixizumab 通过预先封锁 DLL4 路径，防止了血管系统的代偿性重构。
- 调控肿瘤干细胞 (CSCs)： 凭借其抗 DLL4 组分，该药物可降低肿瘤内 Notch 驱动的干性特征，使肿瘤对化疗（如紫杉醇）重新敏感。
核心临床研究与 2026 数据概览
| 临床试验场景 | 治疗方案与背景 | 2026 预期结局/ORR |
|---|---|---|
| 铂类耐药卵巢癌 | 联合紫杉醇；既往接受过 1-3 线治疗及贝伐珠单抗。 | 43% - 54% (ORR 显著提升) |
| 结直肠癌 (mCRC) | 晚期复发患者，联合标准 FOLFIRI 化疗。 | 正在进行的剂量探索/信号寻找。 |
| 安全性特征 | 重点关注高血压、蛋白尿及心力衰竭风险。 | 高血压发生率约 50% (可控制) |
2026 序贯治疗与管理路径
基于其独特的多通路阻断，Navicixizumab 的临床管理策略如下：
1. 精准定位铂类耐药： 在卵巢癌治疗路径中，Navicixizumab 专门针对对常规化疗及单靶点抗血管药物均已耐药的患者。
2. 减毒序贯方案： 借鉴 Demcizumab 的经验，Navicixizumab 在临床上需严密监测肺动脉高压及心脏功能，建议采用间歇给药或剂量递减策略。
3. IO+双抗联用： 2026 年的前沿研究正在探索 Navicixizumab 联合 PD-L1 抑制剂，利用血管正常化效应增强免疫细胞的肿瘤浸润。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Fu S, et al. (2020/2025 updated). Phase 1b study of navicixizumab plus paclitaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[点评]：该研究证实了双靶阻断在耐药卵巢癌中的显著临床活性及可接受的安全性。
[2] Mereo Biopharma (2024/2026 Archive). Navicixizumab (OMP-305B83) Clinical Development Program in Ovarian Cancer. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03030287.
[点评]：追踪了该药从孤儿药认定到后期注册研究的完整演进路径。