STAT3
STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）是信号转导与转录激活因子家族的核心成员，是连接细胞表面信号与核内基因表达的枢纽蛋白。STAT3 主要响应 IL-6 家族细胞因子及多种生长因子的刺激，通过 JAK-STAT3 信号通路 激活。在生理状态下，STAT3 调控细胞生长、分化及早期胚胎发育；而在病理状态下，STAT3 的持续过度活化是恶性肿瘤发生、免疫逃逸及致命性全身炎症（如 CRS）的共同驱动分子。
生化逻辑：从磷酸化到基因重构
STAT3 的激活是一个高度精密且快速的过程，其信号流向决定了细胞的最终命运：
- SH2 结构域识别： 当上游 JAK1 磷酸化受体胞内端（如 gp130）后，STAT3 通过其 SH2 结构域识别并锚定在受体上。
- Tyr705 磷酸化： JAK 激酶在 Tyr705 位点对 STAT3 进行磷酸化。这是 STAT3 活化的“开关”，诱导两个 STAT3 分子通过 SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成稳定的同源二聚体。
- 核易位与转录： 二聚体迅速穿过核孔结合 DNA。其主要靶基因包括抗凋亡分子（Bcl-2, Survivin）、细胞周期蛋白（Myc, Cyclin D1）以及促血管生成因子（VEGF）。
临床视角：炎症风暴与肿瘤抑制屏障
在现代转化医学中，STAT3 被认为是平衡炎症毒性与抗肿瘤效力的核心调节器：
| 临床应用 | STAT3 的驱动逻辑 | 临床意义/预后 |
|---|---|---|
| CRS 监测 | 驱动肝脏合成 CRP 和铁蛋白。 | 评价 CAR-T 治疗后全身炎症强度的关键生物标志。 |
| M2 极化 | 诱导 CD206 和 IL-10 表达。 | 将巨噬细胞转化为抑炎表型，构建免疫抑制 TME。 |
| 肿瘤多药耐药 | 上调 ABC 家族转运蛋白，抑制细胞凋亡。 | 导致化疗及靶向药原发或继发性耐药。 |
前沿视点：针对 STAT3 的“精准打击”策略
由于 STAT3 缺乏经典的配体结合口袋，曾被认为是“不可成药”靶点，但目前研究已取得重大突破：
- PROTAC 降解剂： 通过泛素-蛋白酶体系统彻底清除细胞内的 STAT3 蛋白。相比传统抑制剂，降解剂能更持久地阻断转录活性，并克服位点变异导致的耐药。
- SH2 结构域小分子拮抗剂： 精准阻断 STAT3 的二聚化过程。目前已有多种分子进入早期临床试验，旨在提升 PD-1 抑制剂 在“冷肿瘤”中的有效率。
- ASO (反义寡核苷酸)： 通过在 mRNA 水平下调 STAT3 表达，减少肿瘤微环境中的免疫抑制信号分泌。
学术参考文献与权威点评
[1] Zhong Z, Darnell JE, et al. (1994). Stat3: a STAT family member activated by tyrosine phosphorylation in response to epidermal growth factor and interleukin-6. Science.
[学术点评]：该研究正式发现了 STAT3 蛋白，并确立了其作为 IL-6 家族信号传导枢纽的地位，是该领域的奠基之作。
[2] Yu H, Jove R, et al. (2009). STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统论述了 STAT3 如何在肿瘤细胞与免疫细胞之间架起“负向通讯”桥梁，深刻影响了后来的免疫检查点研究。
[3] Jain NK, et al. (2021). Targeting STAT3 in cancer: challenges and opportunities. Trends in Cancer.
[学术点评]：总结了最新一代 STAT3 抑制剂与降解剂的临床进展，强调了在克服肿瘤异质性方面的核心价值。